張開羽，侯斐，張琳，廖鑫，高琳，唐轉(zhuǎn)敏

1.湄潭縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 564100；2.金華市人民醫(yī)院病理科，浙江 金華 321000；3.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563000

隨著糖尿病患病率逐年攀升，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)發(fā)病率也逐年升高。MOON 等[1]提出脂毒性是糖尿病的原發(fā)病理生理因素，對糖尿病發(fā)病機(jī)制的探索研究具有里程碑的作用。脂代謝紊亂是代謝綜合征的重要組成部分，是公認(rèn)的心血管疾病(cardiovascular diseae，CVDs)的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯(triglyeride，TG)水平與先兆子癇的發(fā)生顯著相關(guān)[2]。妊娠期血脂水平異常可增加GDM、先兆子癇、胎兒生長異常、早產(chǎn)、新生兒遠(yuǎn)期患心血管疾病等的發(fā)病風(fēng)險[3]，對母兒健康造成不良后果，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。鐵是人體必需微量元素之一，正常鐵含量對于維持細(xì)胞生長和代謝具有重要作用。血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)是判斷人體內(nèi)鐵缺乏或鐵超負(fù)荷的有效標(biāo)志物。妊娠過程中由于孕婦及胎兒對鐵的需求量增加，較普通人更易發(fā)生缺鐵從而導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局。然而機(jī)體鐵超負(fù)荷亦可引起疾病，國外研究發(fā)現(xiàn)血清SF 水平與代謝綜合征及其組分高血糖和高甘油三酯血癥之間存在正相關(guān)[4]?？梢婈P(guān)于妊娠期鐵含量改變對母嬰的影響存有爭議，鐵水平的高低是否與GDM 有關(guān)鮮有報道。基于此，本研究通過ELISA 法檢測孕婦血清SF 水平，分析SF 與孕婦糖脂代謝指標(biāo)的關(guān)系，探討其對GDM 發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1～12 月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的280 例孕婦作為研究對象。所有孕婦行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，并按GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)將孕婦分為GDM 組122 例和對照組158 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)定期在本院產(chǎn)檢并正常分娩的孕婦，資料完整；(2)年齡控制在25～35 歲；(3)所有孕婦均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前糖尿病；(2)妊娠期間顯性糖尿病；(3)合并其他內(nèi)科疾?。?4)合并嚴(yán)重應(yīng)激性疾?。?5)合并影響血糖的疾?。?6)近6個月內(nèi)使用過影響糖脂代謝藥物或服用過含鐵的制劑等；(7)孕婦吸煙；(8)不愿配合本研究者。本研究方案經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與本研究者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)2018 年美國ADA 推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕前未被診斷為糖尿病的孕婦，于懷孕24～28 周行75 g OGTT 試驗(yàn)，檢測空腹及服糖后1 h、2 h的血糖水平，任意一項(xiàng)達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM，即：5.1 mmol/L≤空腹血糖水平＜7.0 mmol/L，服糖后1 h血糖水平≥10.0 mmol/L或8.5 mmol/L≤服糖后2 h血糖水平＜11.1 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 所有孕婦經(jīng)詳細(xì)詢問病史，既往史，用藥史(以上資料均在首次產(chǎn)檢，孕13～15 周時獲得)，并于妊娠24～28 周完善OGTT 檢查。所有孕婦需隔夜禁食8～10 h，次日清晨8 時行OGTT試驗(yàn)，并抽取靜脈血查總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，以上指標(biāo)由全自動生化分析儀測定；空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)ins)采用放射免疫分析方法檢測；糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)用高效液相色譜法檢測。評估胰島素抵抗情況采用HOMA-IR=[FPG (mmol/L)×FiNS (mU/L)]/22.5 穩(wěn)態(tài)模型法。血清SF 水平的檢測采用ELISA法測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)[M (P25，P75)]表示。正態(tài)分布兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)表示。正態(tài)分布變量間相關(guān)性采用Pearson分析，非正態(tài)分布變量間相關(guān)性采用Spearman 分析。應(yīng)用二分類Logistic 回歸分析法分析影響孕期GDM 發(fā)生的相關(guān)因素，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的臨床資料比較 GDM 組孕婦的FPG、2 hPG 、HbA1c、Fins、HOMA-IR、TG、SF 明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但兩組孕婦的年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)、HDL-C、TC、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的臨床資料比較[±s，M (P25，P75)]

表1 兩組孕婦的臨床資料比較[±s，M (P25，P75)]

項(xiàng)目年齡(歲)孕周體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)空腹血糖(mmol/L)2 h血糖(mmol/L)HbA1c (%)Fins (μIU/mL)HOMA-IR總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度膽固醇(mmol/L)低密度膽固醇(mmol/L)血清鐵蛋白(μg/L)對照組(n=155)29.56±4.06 24.27±1.99 21.87±1.03 4.31±0.25 7.31±0.58 4.55±0.34 9.78 (6.48，18.4)2.71 (1.71，5.82)4.70±0.58 1.27±0.33 1.37±0.24 2.85±0.82 33.20±8.59 GDM組(n=120)30.15±3.98 24.76±2.14 21.28±1.34 5.78±0.52 8.98±0.56 5.69±0.71 19.12 (10.09，28.33)7.04 (3.90，14.46)4.95±1.45 1.73±0.22 1.41±0.32 2.72±0.89 51.13±17.22檢驗(yàn)值1.24 0.054 0.671 30.416 23.05 17.879-14.129-14.131 1.515 13.705 1.61 0.665 10.343 P值0.216 1.94-0.425＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05 0.132＜0.05 0.109 0.507＜0.05

2.2 SF 與其他變量的相關(guān)性 SF 與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearson 或Spearman 相關(guān)分析，結(jié)果顯示：SF 與TG、Fins、HOMA-IR、HbA1c、FPG、2 hPG均呈正相關(guān)(P＜0.05)，與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕周、TC、LDL-C、HDL-C均無相關(guān)性(P＞0.05)，見表2。

表2 SF與其他變量的相關(guān)性

2.3 影響孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的危險因素 以是否確診GDM 為因變量，以SF、年齡、BMI、孕周、FPG、2 hPG、HBA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Fins、HOMA-IR 為自變量，二分類Logistic 分析結(jié)果顯示：TG 及SF 均為孕婦發(fā)生GDM 的危險因素(P＜0.05)，見表3。

表3 GDM的二分類Logistic回歸分析

3 討論

孕婦由于生理性及病理性因素易出現(xiàn)血脂升高，導(dǎo)致患GDM、動脈粥樣硬化、子癇等的風(fēng)險隨之增加。GDM是妊娠期間常見的代謝性疾病[5]，目前全球患病率已高達(dá)4.1%～27.5%[6-7]，致使子癇前期、高血壓、產(chǎn)后2 型糖尿病等多種嚴(yán)重并發(fā)癥患病率也隨之增加[8]，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因而孕期若能通過檢測一些血清學(xué)標(biāo)記物預(yù)測GDM的發(fā)生風(fēng)險，將有助于臨床醫(yī)師早期識別GDM 高危人群從而改善妊娠結(jié)局。

血清SF是評價鐵狀態(tài)的臨床生物標(biāo)志物，其水平升高反映機(jī)體鐵超負(fù)荷。SF 不僅有調(diào)節(jié)鐵代謝的作用，而且在能量代謝紊亂中起著重要的作用。ARANDA等[9]發(fā)現(xiàn)由于鐵是一種強(qiáng)氧化劑，其強(qiáng)氧化性能可導(dǎo)致體內(nèi)不同組織產(chǎn)生活性氧而損傷細(xì)胞，從而啟動脂質(zhì)過氧化過程，使游離脂肪酸增多，由于游離脂肪酸是脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，其增多后引起血脂代謝異常；同時由于游離脂肪酸是胰島β細(xì)胞重要的能量來源，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其參與氧化應(yīng)激后損害胰島β細(xì)胞上的線粒體(β細(xì)胞幾乎完全依靠線粒體對葡萄糖代謝調(diào)節(jié)胰島素分泌量)，致使胰島素敏感性降低，產(chǎn)生IR。LI等[10]研究證實(shí)SF影響脂代謝紊亂。大量研究證實(shí)SF與胰島素抵抗[11]、β細(xì)胞功能障礙[12]、妊娠期糖尿病[13]均有密切關(guān)系。推測胰島β細(xì)胞比其他細(xì)胞更容易受游離鐵損傷的原因可能與β細(xì)胞與二價鐵高親和力、抗氧化系統(tǒng)在β細(xì)胞中低表達(dá)以及β細(xì)胞分泌胰島素的線粒體被鐵氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生的自由基損傷等因素有關(guān)。

本研究中，GDM 組FPG、2 hPG、HbA1c、TG 均較對照組明顯增高，表明GDM 患者較糖耐量正常孕婦更易發(fā)生糖脂代謝紊亂，且GDM 組患者SF 水平較糖耐量正常孕婦水平高，血清SF 水平與FPG、2 hPG、HbA1c、Fins、HOMA-IR、TG呈正相關(guān)，可見SF水平與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及糖脂代謝指標(biāo)均有關(guān)。Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)TG、SF 是GDM 的危險因素，與CHANG 等[14]研究結(jié)果相似，即高SF 水平與FPG 和TG 值均顯著相關(guān)，表明糖脂代謝紊亂和SF 密切相關(guān)，推測鐵超負(fù)荷可能通過影響機(jī)體糖脂代謝，從而加重胰島素抵抗，但也可能與鐵儲備過高導(dǎo)致胰島素抵抗，出現(xiàn)糖脂代謝異常有關(guān)。由此可見血清SF水平升高可能通過影響糖脂代謝參與了妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展。因此，在SF 升高的人群中加強(qiáng)血脂、血糖的監(jiān)測可能有助于早期發(fā)現(xiàn)高脂血癥及糖尿病，減輕鐵負(fù)荷可能有助于預(yù)防糖尿病及高脂血癥的發(fā)生。