杜程鋼，武強(qiáng)，孫紅娟，趙慶凱，趙鑫萌

解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)科，海南 三亞 572013

隨著我國普及肝炎疫苗接種計(jì)劃的成功和生活方式的改變等，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已經(jīng)取代病毒性肝炎成為我國肝病的主要疾病[1]。NAFLD是一個常見的肝臟疾病，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)到肝硬化的一系列疾病，單純性脂肪變性的中重度程度更易引起肝功能異常進(jìn)入NASH狀態(tài)，最終發(fā)展為不可逆的肝硬化甚至肝癌[2]。NAFLD 與心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病等密切相關(guān)[2]，肝臟活檢是NAFLD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但由于操作復(fù)雜且具有創(chuàng)傷性，目前臨床診斷多采用肝臟彩色多普勒超聲檢查，簡單易行的NAFLD嚴(yán)重程度的預(yù)測工具尤為重要。腹型肥胖與NAFLD的相關(guān)性一直是國內(nèi)外學(xué)者密切關(guān)注的話題，腹型肥胖被認(rèn)為脂肪分布位置更靠近肝臟，發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險更大，且與NAFLD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。另有10%～15%的NAFLD發(fā)生在BMI相對正常的腹圍超標(biāo)人群中[4]。本研究在健康體檢人群中探討體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和3個腹型肥胖指標(biāo)—腰圍、腰臀比和腰高比與NAFLD 嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以便臨床上早期預(yù)測和干預(yù)NAFLD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月1日至2019年1月31 日在解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)科體檢者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；初次體檢者；海南當(dāng)?shù)鼐用?常駐海南1年以上)，分別來自三亞市、陵水縣、?？谑小⑷f寧、瓊海、樂東、東方、瓊中、儋州等地區(qū)，職業(yè)為行政、企事業(yè)單位在職及退休員工、當(dāng)?shù)爻擎?zhèn)居民等，不包括外地人員、部隊(duì)官兵、本院職工，孕婦及哺乳期婦女等。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎(乙肝、丙肝等)，肝硬化，惡性腫瘤、未控制的心腦血管疾病，腎功能不全,器官移植者，傳染性疾病(梅毒螺旋桿菌、艾滋病)，自身免疫性肝病、藥物性肝病，及其他遺傳性疾病等。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 體檢當(dāng)日由內(nèi)科查體醫(yī)師詢問基礎(chǔ)疾病史、吸煙史(定義為每日吸煙至少1支并持續(xù)1 年以上)和飲酒史(定義為每日男性乙醇量＞20 g，女性＞10 g，乙醇量換算公式：克=飲酒量(mL)×酒精含量(%)×0.8 (乙醇比重)，酒精含量按照米酒和啤酒5°、紅酒10°和白酒40°計(jì)算)。

1.2.2 體格檢查 (1)肥胖指標(biāo)：身高體質(zhì)量測試儀(德國生產(chǎn)Seca牌)測量身高體質(zhì)量并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI= 體 質(zhì) 量(kg)/身 高2(m2)；腰圍(waist circumference，WC)和臀圍測量時檢查者雙腿并攏站立位，用非彈性卷尺在肚臍上1 cm處繞腹部一周，正常呼氣結(jié)束時測量得出腰圍數(shù)據(jù)(cm)，股骨大轉(zhuǎn)子處繞臀部一周測量得出臀圍(cm)，計(jì)算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)和腰高比(waist-to-height ratio，WHtR)=腰圍(cm)/身高(cm)。(2)血壓：采用全自動臂式血壓計(jì)(日本愛安德株式會社，TM-2655P)，測量研究者安靜狀態(tài)下的坐位右上臂血壓，自動讀數(shù)血壓數(shù)值，血壓異常者間隔半小時以上復(fù)測，記錄兩次平均值。

1.2.3 肝臟超聲檢查 B超檢查由超聲醫(yī)師采用美國GE730專家版B超診斷儀，了解脂肪肝情況。

1.2.4 生化指標(biāo) 抽取體檢者當(dāng)日清晨空腹12 h以上的靜脈血3～5 mL (加抗凝)，檢測血清空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐、尿素氮和尿酸，均采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室方法測定。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 參照2010 年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組規(guī)定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。非酒精性脂肪肝指無飲酒史或每日男性乙醇量＜20 g，女性＜10 g；NAFLD 的嚴(yán)重程度由肝臟B 超結(jié)果為依據(jù)分為輕度、中度和重度。

1.3.2 肥胖指標(biāo) (1) BMI 超重：24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2；BMI 肥胖：≥28.0 kg/m2；(2) WHR 升高[6]：男性＞0.9，女性＞0.85；(3) WC 超標(biāo)[6]：男性≥90 cm，女性≥85 cm；(4) WHtR 超標(biāo)[7]：腰圍(cm)/身高(cm)≥0.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料應(yīng)用Q-Q 圖進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較如方差齊性用LSD法，方差不齊則用Tamhane's T2法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.018，組間趨勢檢驗(yàn)用多項(xiàng)式線性檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)IQR (Q25-Q75)表示，兩組間比較用兩個獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney U 檢驗(yàn))；計(jì)數(shù)資料用百分率%描述，采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni 調(diào)整，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；Logistic 多元回歸分析肥胖指標(biāo)與NAFLD 相關(guān)性，采用2 個模型進(jìn)行分析，模型Ⅰ為男性人群，模型Ⅱ?yàn)榕匀巳?，以NAFLD 為因變量(0=無，1=輕度，2=中度－重度)，由于重度NAFLD 例數(shù)較少，故與中度NAFLD 合并分析,將肥胖指標(biāo)按照診斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為分類數(shù)據(jù)，BMI (0=無，1=超重，2=肥胖)，WHR (0=無，1=超標(biāo))，WHtR (0=無，1=超標(biāo))，WC (0=無，1=超標(biāo))為自變量，在校正了年齡、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、吸煙史(0=無，1=是)后，采用基于似然比的逐步前進(jìn)法進(jìn)行分析。以P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。利用受試者工作特征曲線(ROC)，分析男女性肥胖指標(biāo)對NAFLD 不同程度的預(yù)測能力。

2 結(jié)果

2.1 不同性別體檢人群的基礎(chǔ)資料比較 研究共納入符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、資料完整準(zhǔn)確的體檢者16 288 例，年齡18～73 歲，平均(42.365±11.47)歲；基礎(chǔ)資料男性均高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；該人群NAFLD 發(fā)生率為37.5% (6 101 例)，男性輕度和中重度NAFLD 發(fā)生率均高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 肥胖指標(biāo)與NAFLD 嚴(yán)重程度比較 男性NAFLD各組間的BMI、WHR、WHtR、WC均值及超標(biāo)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；進(jìn)一步兩兩比較顯示，NAFLD輕度組和中重度組的4個肥胖指標(biāo)均值均較正常組高，且中重度組較輕度組高；趨勢檢驗(yàn)顯示，NAFLD 嚴(yán)重程度隨著肥胖指標(biāo)均值的增加而增加(趨勢檢驗(yàn)α=0.017)；NAFLD 輕度組和中重度組的BMI 肥胖率，WHR、WHtR 和WC 超標(biāo)率均高于正常組，且中重度組高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 不同性別體檢人群的基礎(chǔ)資料比較[±s，IQR(Q25-Q75)，例(%)]

表1 不同性別體檢人群的基礎(chǔ)資料比較[±s，IQR(Q25-Q75)，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項(xiàng)目年齡(歲)吸煙收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)身高(cm)BMI (kg/cm2)WHtR WHtR超標(biāo)WHR WHR超標(biāo)WC (cm)WC超標(biāo)FBG (mmol/L)HAb1C (%)TC (mmol/L)TG (mmol/L)LDL-C (mmol/L)HDL-C (mmol/L)血尿酸(μmol/L)血肌酐(μmol/L)NAFLD輕度NAFLD中重度NAFLD男性(n=9 862)43.5±11.3 4 340 (30.2)121.5±14.7 80.7±10.7 170.6±6.05 24.8±3.27 0.52±0.06 6 763 (68.6)0.92±0.07 6 517 (66.1)90.0±9.81 4 403 (44.6)4.99 (4.68,5.41)5.4 (5.2,5.7)4.91±0.96 1.45 (1.01,2.13)3.08±0.81 1.23±0.33 377.4±85.9 85.1±13.8 4 770 (48.4)3 333 (33.8)1 437 (14.6)女性(n=6 426)42.9±12.1 244 (1.7)114.8±17.1 72.6±10.4 159.9±5.62 22.7±3.19 0.51±0.05 3 774 (58.7)0.86±0.08 3 715 (57.8)81.6±8.44 2 155 (33.5)4.85 (4.58,5.18)5.3 (5.1,5.6)4.80±0.94 0.98 (0.71,1.43)2.89±0.83 1.53±0.38 293.6±75.5 60.4±8.86 1 331 (20.7)1 022 (15.9)309 (4.8)Z/χ2/t值3.813 532.9 26.83 48.14 113.85 40.42 12.569 165.13 45.920 113.92 49.742 199.68-18.104-14.83 7.393-41.143 14.73-53.7 63.76 127.5 1270.1 1287.5 1351.749 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表2 男性NAFLD不同嚴(yán)重程度與肥胖指標(biāo)比較[±s，例(%)]

表2 男性NAFLD不同嚴(yán)重程度與肥胖指標(biāo)比較[±s，例(%)]

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女性NAFLD不同組間的肥胖指標(biāo)均值及超標(biāo)率均有差異，輕度組和中重度組的BMI、WHR、WHtR、WC均值較正常組高，且中重度組高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；隨著肥胖均值的增加NAFLD的程度隨之加重(趨勢檢驗(yàn)α=0.017)；BMI超重率和肥胖率，WHR、WHtR、和WC超標(biāo)率，輕度組和中重度組均高于正常組，且中重度組高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 肥胖與NAFLD 嚴(yán)重程度的Logistic 多元回歸分析 Logistic 多元回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整性別、年齡、血壓、血糖、血脂等因素后，輕度NAFLD的發(fā)病風(fēng)險，男性為BMI肥胖、WHR超標(biāo)、WHtR超標(biāo)和腰圍超標(biāo)，BMI超重與男性NAFLD無相關(guān)性，女性的各肥胖指標(biāo)異常均與輕度NAFLD 有相關(guān)性；中重度NAFLD發(fā)病風(fēng)險與男女性的各肥胖指標(biāo)超標(biāo)均有相關(guān)性；其中腰高比超標(biāo)與男女性輕度和中重度NAFLD發(fā)病風(fēng)險的OR最大，男性為2.865和3.863，女性為1.475和5.084，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

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表4 肥胖指標(biāo)與NAFLD相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析

2.4 ROC 曲線分析肥胖指標(biāo)對NAFLD 的預(yù)測價值 為進(jìn)一步明確肥胖指標(biāo)與NAFLD 關(guān)系，采用ROC 曲線比較各肥胖指標(biāo)對輕度和中重度NAFLD的預(yù)測價值。結(jié)果顯示，男女性的腰高比曲線下面積(AUC)最大，輕度NAFLD男性為0.645 (0.634～0.656)，女性為0.816 (0.804～0.827)，重度NAFLD男性為0.816(0.806～0.827)，女性為0.882 (0.866～0.898)，最大約登指數(shù)顯示，腰高比對男女性輕度和中重度NAFLD 的預(yù)測價值最佳。輕度NAFLD 的切點(diǎn)值男性為0.51(敏感度為80.2%，特異度為47.8%)，女性0.53 (敏感度為78.6%，特異度為72.7%)；中重度NAFLD 的切點(diǎn)值男性為0.54 (敏感度為77.5%，特異度為70.6%)，女性為0.55 (敏感度為85.8%，特異度為79.5%)，見表5。

表5 男女性不同肥胖指標(biāo)診斷NAFLD的ROC曲線

3 討論

NAFLD、病毒性肝炎和酒精性肝病是導(dǎo)致我國慢性肝損傷和終末期肝病的主要因素[1]，隨著生活方式的改變，NAFLD患病率逐年增加，由此帶來的疾病負(fù)擔(dān)增長迅速，由2005 年的15%增長到2010 年的25%[8]。肥胖是NAFLD 的獨(dú)立危險因素。一項(xiàng)Meta 分析顯示，肥胖個體發(fā)生NAFLD是正常體質(zhì)量的3.5倍，且存在著隨體質(zhì)量增加NAFLD 嚴(yán)重程度加重的趨勢[9]。本研究結(jié)果顯示，該人群的NAFLD 發(fā)生率為37.5%，包括輕度26.7%，中重度10.8%。與正常組比較，NAFLD組的BMI、WHR、WHtR 和WC 均值明顯升高，且隨著肥胖的增加NAFLD嚴(yán)重程度隨之加重。目前研究認(rèn)為，肥胖與NAFLD 的發(fā)病機(jī)制主要與脂肪細(xì)胞因子分泌的脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)等炎癥介質(zhì)相關(guān)。這些炎癥介質(zhì)通過調(diào)節(jié)肝臟脂肪積累、胰島素抵抗(IR)和纖維化對NAFLD有明顯的影響，尤其是脂聯(lián)素和瘦素，被認(rèn)為與NAFLD 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10]。脂聯(lián)素的生理作用可以增加肝臟胰島素敏感性，從而減少內(nèi)臟脂肪蓄積，故低脂聯(lián)素血癥是NAFLD患者的一個顯著特征[11]；血清瘦素水平升高與NAFLD的嚴(yán)重程度及纖維化程度密切相關(guān)[12]。此外，脂肪細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)還可以誘導(dǎo)游離脂肪酸的脂解產(chǎn)生非酯化脂肪酸和脂肪因子。內(nèi)臟脂肪主要分布在大網(wǎng)膜、腸系膜及腹前壁等，雖然只占總脂肪量的5%～20%，但其有豐富的血供和活躍的代謝，大量的游離脂肪酸通過門靜脈直接進(jìn)入肝臟，加速了肝細(xì)胞脂肪變性的過程[3]。腹型肥胖與NAFLD 的相關(guān)性已得到證實(shí)[3]，但腹型肥胖的3 個指標(biāo)—WHR、WHtR或WC，究竟哪個與NAFLD 的相關(guān)性更強(qiáng)，結(jié)果仍存在爭議。ZHENG等[13]在NAFLD患者和正常組的對照研究中顯示，WHR 較WHtR 具有更高的診斷價值；BAYRAM 等[14]研究顯示，與WC 和WHR 相比，WHtR對NAFLD 有更好的預(yù)測能力；LIN 等[15]研究顯示，WHtR 是臺灣社區(qū)青少年人群NAFLD 的獨(dú)立危險因素，且隨著WHtR 的增加NAFLD 的嚴(yán)重程度隨之加重；PARK 等[16]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，韓國男性的NAFLD嚴(yán)重程度隨著其腰圍的增加而加重。這些研究提示，腹型肥胖對NAFLD影響的病理機(jī)制，仍然缺乏有力證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，WHtR與NAFLD的相關(guān)性更強(qiáng)(OR值：男性輕度2.865，中重度3.863；女性輕度1.475，中重度5.084)；ROC曲線分析也顯示，WHtR對NAFLD的預(yù)測價值更優(yōu)于WC和WHR，結(jié)果與BAYRAM等[14]研究一致。WHtR是近年來一個判定腹型肥胖的新型指標(biāo)，被認(rèn)為是一個比BMI和腰圍更理想的篩查心血管危險因素的測量工具[17]。由于WHtR 不受年齡、性別、地域、種族等因素影響，大大提高了臨床應(yīng)用價值。WHtR 是腰圍與身高之比，由于成年男女性的身高較恒定，實(shí)際上WHtR 更大程度地取決于腰圍的大小[7]。腰圍是臨床最早用于判斷腹型肥胖的指標(biāo)，反映的是腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪之和，由于受到年齡、性別、種族等多重因素影響，診斷標(biāo)準(zhǔn)無法統(tǒng)一，與疾病的相關(guān)性一直受到質(zhì)疑。WHtR＞0.5是國際公認(rèn)的腹型肥胖最佳切點(diǎn)值[7]。ZENG等[18]研究顯示，中國人群的腰高比最佳值男性0.5，女性0.48。本研究ROC 曲線顯示，WHtR 預(yù)測輕度NAFLD 切點(diǎn)值男性為0.51，女性為0.53，中重度NAFLD的切點(diǎn)值男性為0.54，女性為0.55。另外本研究顯示W(wǎng)HR與NAFLD的相關(guān)性及預(yù)測能力最低，WHR是腰圍與臀圍之比，腰圍是皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪之和，臀圍的脂肪組織主要以皮下脂肪為主尤其是女性。有研究顯示，與內(nèi)臟脂肪相比較，四肢和腰臀部的皮下脂肪對動脈粥樣硬化具有一定的保護(hù)作用[19]。BMI是臨床應(yīng)用最早最廣泛的肥胖指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示該人群的BMI 預(yù)測NAFLD 有較高的靈敏度。BMI作為衡量整體肥胖的指標(biāo)，由于無法區(qū)分肌肉與脂肪，與NAFLD 的相關(guān)性被眾多研究質(zhì)疑[4]。也有研究顯示，BMI 相對正常的人群發(fā)生NAFLD與基因相關(guān)[20]，提示BMI可以聯(lián)合WHtR提高預(yù)測NAFLD的靈敏度和特異度。

綜上所述，WHtR超標(biāo)是該人群發(fā)生NAFLD的高危人群，應(yīng)將WHtR作為常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，并通過改善不良生活方式和采取合理膳食等關(guān)鍵性措施，控制WHtR超標(biāo)，降低該人群的NAFLD發(fā)病風(fēng)險。

本研究存在以下局限性：(1)研究方法為橫斷面研究，不能準(zhǔn)確闡述腰高比與NAFLD的因果關(guān)系；(2)研究人群的腰圍基線較高超標(biāo)率(40.3%)高于海南地區(qū)平均水平(22.2%)[21]，且以企事業(yè)單位職工為主體，結(jié)果不能完全代表自然人群；(3)由于重度NAFLD 人數(shù)較少，及缺失肝功能數(shù)據(jù)，NAFLD的嚴(yán)重程度的分組精確性不夠；故本研究結(jié)果還需進(jìn)行多中心、長周期的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。