洪萍 車大鈿

摘 要 肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體。近年來，肺炎支原體感染發(fā)病率逐年上升，其可導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種嚴(yán)重肺外并發(fā)癥，包括凝血功能異常和血栓形成。目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體肺炎患者血漿D-二聚體水平升高且與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，涉及的機(jī)制包括肺炎支原體對宿主血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷所引起的內(nèi)皮功能障礙、炎性細(xì)胞因子對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和免疫介導(dǎo)的損傷等。本文就肺炎支原體感染后患者血漿D-二聚體水平升高及其可能的機(jī)制作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 肺炎支原體肺炎 血漿D-二聚體水平 血栓形成

中圖分類號：R518.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）21-0010-03

Elevation of plasma D-dimer level in Mycoplasma pneumoniae pneumonia and its mechanism

HONG Ping， CHE Datian*

（Department of VIP， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Mycoplasma pneumoniae （MP） is a common pathogen of community-acquired pneumonia in children. In recent years， the incidence of MP infection has been increased year by year， and there may be a variety of severe extrapulmonary complications， including abnormal coagulation function and thrombosis. Current studies have showed that elevation of plasma D-dimer in patients with MP pneumonia is associated with the severity of the disease. The mechanisms may be involved in its possible direct injury to host vascular endothelial cells with MP， causing endothelial dysfunction， inflammatory cytokine-mediated damage to endothelial cells and immune-mediated injury. The changes in plasma D-dimer after MP infection and the possible mechanisms are reviewed.

KEy WORDS Mycoplasma pneumoniae pneumonia； plasma D-dimer level； thrombosis

肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體。在3 ～ 15歲的兒童社區(qū)獲得性肺炎患者中，由肺炎支原體引起的占7% ～ 40%[1]。近年來，肺炎支原體感染發(fā)病率逐年上升，且感染患者有低齡化趨勢[2]。肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia， MPP）通常是一種良性的自限性疾病，但有時其也可能演變?yōu)橹匕Y或難治性肺炎，甚至發(fā)展為危及生命的肺炎。在全球范圍內(nèi)，特別是在亞洲，耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體感染發(fā)病率正在迅速上升，耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體率在我國已增至90% ～ 100%，在日本和韓國也分別達(dá)到了 87%和84.6%[3-5]。研究表明，耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體感染與患者病原體清除較慢、發(fā)燒或咳嗽等癥狀持續(xù)存在、住院治療時間長、肺炎易進(jìn)展和高肺外并發(fā)癥發(fā)生率均有關(guān)[6-8]。目前，肺炎支原體感染引起的肺外并發(fā)癥已受到臨床越來越多的關(guān)注。在兒童肺炎支原體感染患者中，肺外并發(fā)癥可涉及皮膚、腎臟和神經(jīng)、血液、消化、肌骨骼系統(tǒng)等。近年來MPP伴發(fā)急性腦梗死、肺栓塞、脾梗死和深靜脈血栓形成的報告亦逐漸增多[9-10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，MPP患者血漿D-二聚體水平升高，且此水平升高與MPP的嚴(yán)重程度相關(guān)[11-12]。

血漿D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后的主要產(chǎn)物，是反映血液中纖維蛋白周轉(zhuǎn)的一種指標(biāo)。健康個體血漿D-二聚體水平很低，其升高往往提示機(jī)體存在高凝風(fēng)險，有血栓形成及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)可能。凝血、炎癥與纖溶密切相關(guān)。在妊娠、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血和急性冠狀動脈事件中均發(fā)現(xiàn)個體血漿D-二聚體水平升高。血漿D-二聚體水平與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，故可反映感染對凝血的影響。一項研究通過5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，在1 000多例肺炎支原體感染患者中，成人患者的血液處于高凝狀態(tài)，他們有很高的腦卒中風(fēng)險[13]。與健康兒童相比，兒童MPP患者血漿D-二聚體水平明顯更高[14]。郭山春等[15]的研究還發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體感染所致兒童大葉性肺炎患者血漿D-二聚體水平升高更明顯，且與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。在兒童MPP并發(fā)肺栓塞時亦發(fā)現(xiàn)他們血漿D-二聚體水平明顯升高。因此，臨床上應(yīng)關(guān)注兒童MPP患者凝血功能的變化，尤其是檢測血漿D-二聚體水平，這對判斷病情的嚴(yán)重程度有一定的參考價值。不過，肺炎支原體感染引起機(jī)體高凝狀態(tài)及血漿D-二聚體水平升高的機(jī)制尚未完全明確，可能涉及肺炎支原體直接黏附所致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、體液免疫介導(dǎo)的免疫損傷和炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性損傷等方面。

1 肺炎支原體直接黏附所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷

肺炎支原體是最簡單的能自我復(fù)制的生命體，其無細(xì)胞壁，系通過頂端的細(xì)胞黏附器黏附到宿主細(xì)胞上，細(xì)胞黏附器由黏附蛋白P1、P30等和副蛋白組成。肺炎支原體可借助自身的一些代謝酶定植于宿主呼吸道上皮，導(dǎo)致呼吸道纖毛退化以及葡萄糖代謝、氨基酸攝取和蛋白質(zhì)合成等障礙。肺炎支原體本身和宿主細(xì)胞在內(nèi)吞肺炎支原體時產(chǎn)生的氧自由基還會導(dǎo)致細(xì)胞損傷及其結(jié)構(gòu)改變[16]。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體能從細(xì)胞內(nèi)穿透而出并通過黏膜屏障，由此侵襲肺外組織[17]。在急性腦炎和腦卒中患者的腦脊液培養(yǎng)中均發(fā)現(xiàn)了肺炎支原體，表明肺炎支原體具有直接侵襲肺外組織的能力[18-19]。與定植于呼吸道黏膜后一樣，肺炎支原體在腦組織中也可局部誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子如α-腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-8等的產(chǎn)生，從而局部影響腦循環(huán)系統(tǒng)的血管壁[1]，這可能直接導(dǎo)致局部血管炎或血栓形成。這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)產(chǎn)生或激活一氧化氮合酶，產(chǎn)生大量一氧化氮[20]。一氧化氮能與體內(nèi)超氧陰離子反應(yīng)生成高活性自由基，進(jìn)而損傷細(xì)胞，引起炎癥、脂質(zhì)過氧化等。受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，暴露抗原，引起血小板聚集并激活凝血系統(tǒng)，最終引發(fā)高凝狀態(tài)。

2 體液免疫介導(dǎo)的免疫損傷

肺炎支原體細(xì)胞膜上存在的各種糖脂抗原可誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，且因其細(xì)胞膜表面組分會隨機(jī)突變并具有復(fù)雜的遺傳機(jī)制，表面抗原組分常迅速改變，影響表面脂蛋白的表達(dá)和結(jié)構(gòu)，使之高頻率地發(fā)生相位改變和抗原變異，故能產(chǎn)生多樣的不同類型的表面抗原。此外，肺炎支原體和人體某些組織存在部分共同抗原，肺炎支原體的黏附蛋白Pl和黏附相關(guān)蛋白的羧基末端與真核細(xì)胞中的細(xì)胞骨架蛋白、纖維蛋白原等具有高度的同源性[21]。肺炎支原體感染人體后可在腦、肺、紅細(xì)胞膜、淋巴細(xì)胞和心肌細(xì)胞等中產(chǎn)生自身抗體，后者能形成免疫復(fù)合物放大自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致多系統(tǒng)免疫損傷[22]。Bao等[10]曾報告，1例兒童肺炎支原體感染患者在感染后第14天發(fā)生了左眼視網(wǎng)膜中央動脈閉塞以及左側(cè)豆?fàn)詈撕臀矤詈四X梗死。這種在感染肺炎支原體后2 ～ 3周發(fā)生的遲發(fā)性血管病變可能更好地反映了免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫損傷。通過該機(jī)制，與血液中巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞結(jié)合的肺炎支原體衍生抗原即可能引發(fā)復(fù)雜的免疫反應(yīng)并導(dǎo)致血管炎。在肺炎支原體感染伴發(fā)脾梗死或肺栓塞時，患者會出現(xiàn)暫時性的抗磷脂抗體水平升高[9， 23]。蘇海燕等[24]報告，1例合并肺栓塞的兒童MPP患者的抗磷脂抗體水平升高伴血漿蛋白C活性降低，但經(jīng)抗凝治療，其抗磷脂抗體消失，血漿蛋白C活性恢復(fù)正常，提示原促凝因素的出現(xiàn)與肺炎支原體感染相關(guān)。抗磷脂抗體是以血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的心磷脂為靶點的自身免疫抗體，可通過抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白對血漿蛋白C的活化、抑制抗凝血酶Ⅲ的活性、抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素和影響纖溶系統(tǒng)等引起血栓形成。上面曾提到肺炎支原體細(xì)胞膜表面組分可形成多樣抗原，而兒童MPP患者抗磷脂抗體水平升高的機(jī)制可能正是肺炎支原體細(xì)胞成分通過模擬人磷脂分子誘發(fā)了抗磷脂抗體水平升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引發(fā)高凝狀態(tài)、甚至血栓形成。但也有研究認(rèn)為，肺炎支原體感染引起的抗磷脂抗體水平升高并不會提高患者的血栓形成風(fēng)險，肺炎支原體感染患者表現(xiàn)出天然的自身抗體的特征，與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中發(fā)現(xiàn)的致病性自身抗體的特征不同[25]。因此，肺炎支原體感染患者抗磷脂抗體水平升高的臨床意義仍待進(jìn)一步研究的揭示或確認(rèn)。

3 炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性損傷

肺炎支原體侵入人體后會誘發(fā)淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的浸潤，進(jìn)而影響細(xì)胞因子的水平。肺炎支原體感染引起的炎癥反應(yīng)主要經(jīng)由各種炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)。肺炎支原體可通過Toll樣受體-2識別脂蛋白，并通過Toll樣受體-4誘導(dǎo)自噬信號通路的激活和炎性細(xì)胞因子的活化等，最終導(dǎo)致機(jī)體炎性損傷[26]。肺炎支原體感染后機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子、活化的淋巴細(xì)胞既可通過增強(qiáng)宿主防御機(jī)制減輕病情，也可通過過度的炎癥反應(yīng)加重病情。Salvatore等[27]以肺炎支原體感染敲除了白細(xì)胞介素-12基因的BALB/c小鼠，然后比較其與正常小鼠在第2、4、7天時的呼吸道炎癥指標(biāo)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BALB/c小鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素、α-干擾素和白細(xì)胞介素-6的水平均降低，BALB/c小鼠的預(yù)后優(yōu)于正常小鼠，表明白細(xì)胞介素-12會增強(qiáng)肺炎支原體對機(jī)體的損傷。郭飛波等[28]研究發(fā)現(xiàn)，MPP患者病程急性期的白細(xì)胞介素-8、α-干擾素和白細(xì)胞介素-13水平均顯著高于病程恢復(fù)期患者及健康兒童，且MPP重癥患者的白細(xì)胞介素-8、α-干擾素和白細(xì)胞介素-13水平均顯著高于輕癥患者及健康兒童。體外研究表明，肺炎支原體的脂多糖可通過人單核細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生促凝血活性物質(zhì)[29]，由此啟動外源性凝血途徑，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。此外，MPP重癥患者可能處于缺氧狀態(tài)，而缺氧和內(nèi)毒素會刺激炎性細(xì)胞釋放多種炎性細(xì)胞介質(zhì)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)之間的平衡，導(dǎo)致血漿D-二聚體水平顯著升高[30]。膿毒性狀態(tài)下的白細(xì)胞活化也可增加α-腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1的釋放，這會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，并可能改變內(nèi)皮組織的正?？鼓隣顟B(tài)。血管內(nèi)皮功能失衡的高凝狀態(tài)會促進(jìn)靜脈或動脈床的血管內(nèi)凝血[31-32]。

4 結(jié)語

MPP是由肺炎支原體感染引起的兒童常見肺炎類型，近年來全球兒童肺炎支原體感染率逐年上升，且患者年齡有低齡化趨勢。MPP合并高凝狀態(tài)可導(dǎo)致患者器官梗死和靜脈血栓形成，但肺炎支原體感染導(dǎo)致高凝狀態(tài)的機(jī)制尚未完全明確，可能涉及肺炎支原體本身黏附、定植對血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷以及體液免疫和炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷。目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體感染患者血漿D-二聚體水平升高，且此水平升高與患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，在肺炎支原體感染患者病情的判斷及治療方面，血漿D-二聚體水平可能具有一定的臨床應(yīng)用價值。

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