王 妍，郭曉芳,陳顯成,曹 科,馮蕪若,尤 勇,虞文魁,朱章華

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210008)

近年來(lái)，細(xì)菌耐藥已成為全球面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題，耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii， CRAB)全世界流行，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)逐年增長(zhǎng)，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)已將CRE、CRAB分別列為耐藥挑戰(zhàn)的最緊急級(jí)別和嚴(yán)重威脅級(jí)別[1]。多重耐藥菌(multidrug-resistant organism,MDRO)的治療已成為當(dāng)前抗感染領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)，尤其是泛耐藥菌(extensively drug-resistant organism,XDRO)。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)是泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDR-AB)感染和泛耐藥肺炎克雷伯菌(XDR-KP)感染的高發(fā)病區(qū)，XDR-AB、XDR-KP所致重癥肺炎尤為多見。此類患者通常病情危重，XDR-AB和XDR-KP感染所致病死率分別達(dá)42.8%～61.3%[2-3]和28.7%～32%[4-5]。針對(duì)重癥肺炎患者選擇合適的抗菌藥物是治療成功的關(guān)鍵因素，同時(shí)亦是臨床醫(yī)生面臨的一大難題。

多粘菌素是一種非核糖體類抗生素，主要通過(guò)破壞細(xì)胞膜的完整性，起到快速殺菌作用。曾被臨床廣泛應(yīng)用于抗革蘭陰性菌治療，后因其抗菌譜窄，毒副作用明顯而逐漸被替代。目前，隨著全球范圍內(nèi)多重耐藥革蘭陰性菌感染率不斷增高，多粘菌素作為治療革蘭陰性菌感染的最后一道防線再次被重視。中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)、廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的中國(guó)專家共識(shí)均推薦以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案作為治療選擇之一[6-7]。

目前臨床使用的多粘菌素有兩種：多粘菌素B和多粘菌素E。與多粘菌素E相比，多粘菌素B具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但由于藥物資源有限，多粘菌素B相關(guān)臨床資料以及臨床治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏。因此，本研究以我院ICU XDR-AB和/或XDR-KP重癥肺炎患者為研究對(duì)象，給予以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，評(píng)價(jià)其治療效果、耐受性及不良反應(yīng)，并比較鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌微生物清除率，旨在總結(jié)以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案對(duì)XDR-AB和XDR-KP重癥肺炎的臨床治療經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年4月1日—2019年4月30日在本院ICU住院并經(jīng)病原學(xué)檢查證實(shí)為XDR-AB和/或XDR-KP重癥肺炎，且選擇以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗感染治療方案的患者為研究對(duì)象；按入組時(shí)痰液培養(yǎng)菌株將患者分成鮑曼不動(dòng)桿菌組(GA)和肺炎克雷伯菌組(GK)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)微生物檢查證實(shí)為XDR-AB和/或XDR-KP重癥肺炎，且予多粘菌素B聯(lián)合抗感染治療方案>3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18周歲；(2)孕婦；(3)治療時(shí)間≤3 d。

重癥肺炎診斷參照美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)以上次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要有創(chuàng)機(jī)械通氣；(2)感染性休克需要血管活性藥物治療；次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸頻率≥30 次/分；(2)氧合指數(shù)≤250；(3)多葉肺浸潤(rùn)；(4)低體溫(T<36℃)；(5)白細(xì)胞減少(WBC<4×109/L)；(6)血小板減少(<10×109/L)；(7)低血壓，需要強(qiáng)力的液體復(fù)蘇；(8)意識(shí)障礙、定向障礙；(9)氮質(zhì)血癥(BUN≥20 mg/dL)。XDR-AB或XDR-KP重癥肺炎的診斷：符合上述重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且痰培養(yǎng)為XDR-AB和/或XDR-KP。泛耐藥定義：除1～2 類抗菌藥物(主要指多粘菌素類和替加環(huán)素)外，幾乎對(duì)所有類別抗菌藥物不敏感[7]。

1.2 治療方法及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.2.1 給藥方案 所有患者均采用以多粘菌素B(上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn))為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療；多粘菌素B劑量按照患者實(shí)際體重進(jìn)行計(jì)算[首劑負(fù)荷量 1.5 萬(wàn)U/kg，維持量2 萬(wàn)U/(kg·d)每日劑量分兩次給予]。聯(lián)合使用的藥物有碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺類酶抑制劑和替加環(huán)素。使用過(guò)程中出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)達(dá)到KDIGO分期3期或肌酐清除率(Ccr)<30 mL/min，根據(jù)臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)判斷必須繼續(xù)使用多粘菌素B治療，且同時(shí)行持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)時(shí)，多粘菌素B劑量不予調(diào)整。

1.2.2 微生物定期監(jiān)測(cè) 治療過(guò)程中第1、3、5、7、9、11、13、15天分別送檢痰培養(yǎng)及藥敏，從而了解微生物清除情況及對(duì)多粘菌素B敏感性的變化。

1.2.3 臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè) 每日監(jiān)測(cè)體溫峰值，治療過(guò)程第1、3、5、7、9、11、13、15天送檢血常規(guī)、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)，第1、5、10、15天送檢血降鈣素原(PCT)。

1.3 治療效果觀察評(píng)價(jià)

1.3.1 臨床治療效果評(píng)價(jià) 臨床治療效果主要依據(jù)發(fā)熱熱峰、痰量及性狀、肺部啰音、血WBC、CRP、PCT、胸部CT或胸部X線檢查表現(xiàn)等進(jìn)行CPIS評(píng)分，并由兩位高年資經(jīng)治醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.2 微生物學(xué)評(píng)價(jià) 觀察XDR-AB、XDR-KP對(duì)多粘菌素B的敏感情況，同時(shí)比較GA和GK的微生物清除率。連續(xù)兩次痰培養(yǎng)目標(biāo)細(xì)菌轉(zhuǎn)陰判定為微生物清除。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 觀察有無(wú)肝腎功能損害，觀察有無(wú)皮膚黑色素沉著以及其他不良反應(yīng)。參照KDIGO指南定義，以血肌酐值較基礎(chǔ)值升高1.5倍為急性腎損傷。以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高2倍以上為急性肝功能損害。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共入選24例患者，進(jìn)行26例次目標(biāo)性抗感染治療，其中2例患者在病程的不同時(shí)期分別接受2次治療。24例患者中男性18例，女性6例；APACHEII評(píng)分為(16.8±3.7)分，年齡為(61.5±19.8)歲。治療時(shí)間6～26 d,平均為(12.7±4.9) d。26例次抗感染治療中13例次為單一鮑曼不動(dòng)桿菌感染，3例次為單一肺炎克雷伯菌感染，10例次為鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯桿菌混合感染。入組時(shí)XDR-AB、XDR-KP均對(duì)多粘菌素B敏感，對(duì)替加環(huán)素敏感、中介或耐藥，對(duì)其余抗菌藥物均耐藥。

2.2 臨床治療效果和微生物學(xué)效果

2.2.1 臨床治療效果 26例次聯(lián)合抗感染治療，19例次治療臨床有效，7例次無(wú)效，治療有效率73.1%。

2.2.2 微生物學(xué)結(jié)果 治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)送檢痰進(jìn)行培養(yǎng)，139次痰培養(yǎng)XDR-AB或XDR-KP陽(yáng)性，藥敏結(jié)果示138次對(duì)多粘菌素B敏感(MIC 0.5～1 μg/mL)，僅1次耐藥(MIC=8 μg/mL)，耐藥率為0.7%；該次耐藥為XDR-AB肺炎患者在多粘菌素B聯(lián)合治療9 d后檢測(cè)結(jié)果。

GA和GK患者年齡、APACHEII評(píng)分、CPIS評(píng)分、多粘菌素B治療劑量、療程、聯(lián)合治療各組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。GA細(xì)菌清除率(60.9%，14/23)高于GK(7.7%，1/13)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。GA平均清除時(shí)間為(7.33±4.74) d，而GK僅1例肺炎克雷伯菌清除，清除時(shí)間是10 d。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups of patients

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 26例次治療過(guò)程中11例次在使用多粘菌素B后新發(fā)AKI，AKI發(fā)病率42.3%。因AKI提前終止藥物治療1例次，行CRRT治療3例次。新發(fā)AKI發(fā)生于用藥后3～14 d，平均(7.7±4.1)d，并于AKI發(fā)生后2～6 d達(dá)損害高峰，腎功能恢復(fù)者腎損傷的持續(xù)時(shí)間5～35 d，平均(17.0±11.9)d。AKI嚴(yán)重度:AKI 1期4例次，AKI 2期3例次，AKI 3期4例次；所有存活患者(存活率60.0%)，包括1例AKI 3期在內(nèi)，腎功能均逐步恢復(fù)至正常。24例感染患者中5例患者(20.8%)發(fā)生皮膚黑色素沉著，所有患者均未發(fā)生藥物相關(guān)性肝功能損害以及其他不良反應(yīng)。

3 討論

自二十一世紀(jì)以來(lái)，鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌成為威脅重癥患者最主要的病原體，并且其耐藥率也呈快速增長(zhǎng)[8-9]。此兩種細(xì)菌被列入難以消滅的醫(yī)院感染病原微生物“ESKAPE”之列[10]。由于新型抗生素的缺乏，多粘菌素重新回到了臨床醫(yī)生的視野[11-13]，并成為近十年來(lái)針對(duì)泛耐藥革蘭陰性桿菌(XDR-GNB)的最后一道防線[14]。

本研究中26例次泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和/或肺炎克雷伯菌重癥肺炎均予以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗感染治療方案，結(jié)果顯示臨床治療有效率達(dá)73.1%。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)給予產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌(CRKP)膿毒癥患者以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，治療成功率為71%；泰國(guó)一項(xiàng)關(guān)于多粘菌素B治療XDR-GNB感染的研究顯示，多粘菌素B聯(lián)合治療的臨床治療有效率達(dá)78.1%[16]，本研究結(jié)果與以上結(jié)果接近，提示以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是XDR-AB、XDR-KP感染的有效治療手段。

既往研究[17]表明，多粘菌素B單藥治療不易達(dá)到有效血藥濃度，且易導(dǎo)致異質(zhì)性耐藥,聯(lián)合治療可以預(yù)防或延緩異質(zhì)性耐藥發(fā)生。本研究中經(jīng)聯(lián)合治療方案抗感染6～26 d，XDR-AB、XDR-KP對(duì)多粘菌素B耐藥率僅為0.7%，提示聯(lián)合治療對(duì)維持細(xì)菌對(duì)多粘菌素B的敏感性具有一定作用。然而，盡管藥物敏感性良好，臨床有效治療率較高，但XDR-AB細(xì)菌清除率為60.9%，XDR-KP細(xì)菌清除率僅為7.7%。主要考慮細(xì)菌清除過(guò)程極其復(fù)雜，除需要敏感的抗菌藥物治療，還涉及細(xì)菌自身黏附力、理化特性、機(jī)體免疫細(xì)胞吞噬拓清能力等。目前尚缺乏有關(guān)多粘菌素B對(duì)兩種細(xì)菌清除率差異性的相關(guān)研究，但肺炎克雷伯菌清除率低的現(xiàn)象需特別重視，提示即使臨床治療有效，但細(xì)菌仍處于定植狀態(tài)，醫(yī)院感染防控不能松懈，時(shí)刻警惕細(xì)菌由定植狀態(tài)轉(zhuǎn)化為感染。

既往研究[16，18]顯示，多粘菌素B相關(guān)的AKI發(fā)病率為24.7%～54.9%；發(fā)生AKI距離開始用藥時(shí)間為(10.68±9.93)d，AKI持續(xù)時(shí)間為(17.27±20.16)d。本研究發(fā)現(xiàn)使用多粘菌素B后AKI發(fā)病率42.3%，最早發(fā)生在用藥后第3天，平均時(shí)間為(7.7±4.1)d，腎功能恢復(fù)者AKI持續(xù)時(shí)間為(17.0±11.9)d。本研究結(jié)果表明，多粘菌素B所致的AKI發(fā)生率高，且發(fā)生時(shí)間較早，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，臨床醫(yī)生在用藥后應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能。

Gomes 等[19]對(duì)多粘菌素B治療后存活時(shí)間>30 d的患者進(jìn)行1年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)33%的AKI者腎功能可以恢復(fù)正常；同時(shí)研究[18]報(bào)道，多粘菌素B相關(guān)AKI的腎功能恢復(fù)率39.39%。本研究中存活者腎功能均逐步恢復(fù)至正常，恢復(fù)率(60.0%)高于上述研究結(jié)果。推測(cè)原因可能與本研究入組均為危重癥患者，治療過(guò)程對(duì)腎功能進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，部分患者處于AKI早期時(shí)即被發(fā)現(xiàn)，并盡量避免使用其他腎損傷藥物有關(guān)。綜合以上結(jié)果，可以推測(cè)多粘菌素B所致AKI一般為可逆性，且可能與預(yù)后相關(guān)。因此，在減少或避免腎功能損害的同時(shí)，積極控制感染改善患者預(yù)后，腎功能可能更好地恢復(fù)。

本研究存在以下不足：(1)樣本量相對(duì)偏??；(2)研究未設(shè)立其他抗感染方案作為對(duì)照組進(jìn)行臨床效果和微生物學(xué)效果的比較；(3)未能對(duì)不同細(xì)菌組給予不同聯(lián)合治療方案進(jìn)行臨床效果和微生物學(xué)效果的亞組分析，上述不足將有待于后期進(jìn)行深入的臨床研究。

綜上所述，本研究通過(guò)觀察XDR-AB、XDR-KP重癥肺炎給予以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)該治療方案臨床有效率高，MDRO對(duì)多粘菌素B的敏感性良好，但細(xì)菌清除率相對(duì)較低，需警惕細(xì)菌由定植轉(zhuǎn)化為感染；多粘菌素B的不良反應(yīng)主要為腎毒性，但對(duì)于感染得到控制的存活者，腎損傷一般為可逆性，使用期間應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)腎功能的監(jiān)測(cè)，避免同時(shí)使用其他腎損傷藥物。本研究為以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療提供了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，為XDR-AB、XDR-KP重癥肺炎患者選擇合理的抗菌藥物治療提供了臨床支持依據(jù)。