董文斌，李世福，趙金仙，趙秋芳，王曉雯，朱永芬，劉小春，李 澤，李順祥，魯建波，王宗燕

(1. 玉溪市疾病預防控制中心性病艾滋病控制科，云南 玉溪 653100; 2.云南省疾病預防控制中心性病艾滋病防制所，云南 昆明 650000； 3. 昆明醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病學和預防醫(yī)學系，云南 昆明 650500)

隨著人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者/獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病,acquired immunodeficiency syndrome， AIDS)病例早發(fā)現(xiàn)和有效抗病毒治療(antiretroviral therapy, ART)的推廣，以及醫(yī)療水平的提高，HIV感染/AIDS患者期望壽命得到以延長，AIDS已被廣泛視為可控制的慢性傳染病[1]，但每年仍有相當數(shù)量的HIV感染者/AIDS患者死亡,且死亡率高于一般人群[2]，給社會和家庭造成了嚴重的經(jīng)濟負擔[3]，因此，減少HIV感染/AIDS患者死亡是AIDS防治的重點工作。目前，HIV感染/AIDS患者死因分布已發(fā)生改變[1-3]，適當?shù)腍IV疾病并發(fā)癥管理能促進死亡率的進一步下降。本課題組先前對云南省玉溪市不同性別、不同年齡、一年內(nèi)死亡和ART前CD4+T淋巴細胞(簡稱CD4)自然變化等條件對HIV/AIDS生存的影響開展研究[4-7]，在此基礎(chǔ)上，本研究系統(tǒng)回顧我市1995—2018年HIV感染/AIDS死亡原因，分析生存情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數(shù)據(jù)來源于1995年1月1日—2018年12月31日國家艾滋病綜合防治數(shù)據(jù)信息管理系統(tǒng)的歷史卡片和隨訪表。納入標準：(1)報告現(xiàn)住址為云南省玉溪市的HIV感染/AIDS病例；(2)審核標志為“已終審卡”；(3)病例類型為“確診病例”或“臨床診斷病例(31例，2006年以前上報)”；(4)戶籍為中國大陸；(5)診斷后至少有一次隨訪記錄；(6)年齡≥15歲。具體流程見圖1。

圖1 1995—2018年玉溪市HIV感染/AIDS病例全死因及生存分析納入流程圖Figure 1 Inclusion process of HIV/AIDS in Yuxi City, 1995-2018

1.2 研究內(nèi)容與方法 采用回顧性隊列研究方法，對符合標準納入隊列的研究對象進行描述性分析，利用壽命表法計算HIV感染/AIDS病例各年生存率，采用Cox比例風險模型分析HIV感染/AIDS病例生存時間的影響因素。研究起點為HIV感染/AIDS病例的確診時間，終點時間為2018年12月31日。觀察結(jié)局事件為HIV感染/AIDS病例死亡，失訪、觀察結(jié)束仍存活的研究對象按刪失事件處理，其中失訪以最后一次隨訪狀態(tài)為“失訪”的隨訪日期為其最后觀察日期。收集HIV感染/AIDS病例的一般人口學、行為學、曾經(jīng)或現(xiàn)在ART情況、基線CD4+T值等信息。

死亡原因確定及分類方法：參照CoDe項目中的死因編碼系統(tǒng)對所有死亡原因(包括機會性感染、AIDS相關(guān)腫瘤、其他AIDS相關(guān)疾病、非AIDS相關(guān)感染、肝炎及其他非AIDS相關(guān)原因等)分類[6]，主要分AIDS相關(guān)死亡和非AIDS相關(guān)死亡2大類，前者包括機會性感染和AIDS相關(guān)腫瘤，后者為除此之外的其他。

1.3 質(zhì)量控制 國家、省、市、縣(區(qū))各級疾控中心每年組織開展病例報告和隨訪數(shù)據(jù)質(zhì)量核查，確保數(shù)據(jù)準確性、完整性和可靠性。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用Excel 2010軟件對數(shù)據(jù)進行整理，應(yīng)用SPSS 23.0完成統(tǒng)計分析。按每100人年計算HIV感染/AIDS患者死亡比例及其95%可信區(qū)間(95%CI)；CD4+T值等偏態(tài)分布資料用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(IQR)描述；不同組間生存時間比較用Log-rank檢驗；Cox多因素回歸分析采用向前逐步選擇法(LR)，選定進入標準α=0.10，剔除標準β=0.10，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 4 445例HIV感染/AIDS病例基線年齡中位數(shù)為35(IQR：28～46)歲，男女比例約為1.8∶1，以漢族(73.36%)、文化程度為初中及以下(80.58%)、已婚(53.45%)、農(nóng)民/民工(70.78%)、異性傳播(72.71%)、醫(yī)療機構(gòu)檢測(38.09%)、病程為HIV攜帶者(57.01%)、基線CD4+T<200 個/μL(27.04%)和已接受ART(83.40%)為主。截至隨訪終點，共隨訪26 350.50人年，隨訪時間中位數(shù)為5.16(IQR：2.12～9.08)年，其中最短0年，最長23.50年。HIV感染/AIDS病例生存時間Cox單因素分析見表1。

表1 1995—2018年玉溪市HIV感染/AIDS病例基本情況及全死因風險的Cox單因素分析Table 1 Univariate Cox analysis on characteristics and all-cause death risk of HIV-infected/AIDS patients in Yuxi City, 1995-2018

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.2 生存情況 截至隨訪終點，死亡1 054例，總死亡率為4.00(95%CI：3.76～4.25)/100人年，中位生存時間為17.83(95%CI：15.81～19.86)年，第1、5、10、15、20年累計生存率分別為：0.89、0.78、0.65、0.46、0.26，診斷后一年內(nèi)死亡概率為0.09，占死亡病例的36.24%(382/1 054)，見表2。接受ART的HIV感染/AIDS病例未觀察到中位生存時間，平均生存時間為18.57(95%CI：18.05～19.10)年；未接受ART的HIV感染/AIDS病例中位生存時間為2.33(95%CI：1.83～2.83)年，平均生存時間為4.50(95%CI：4.07～4.92)年。ART對HIV感染/AIDS病例生存率造成的差異具有統(tǒng)計學意義(Log rankχ2=2 326.960，P<0.001)。

表2 1995—2018年玉溪市HIV感染/AIDS病例生存壽命表Table 2 Life table of HIV-infected/AIDS patients in Yuxi City, 1995-2018

2.3 死因分布及死亡時年齡 HIV感染/AIDS病例中，33.78%(356/1 054)死于AIDS相關(guān)性疾病，55.03%(580/1 054)死于非AIDS相關(guān)性疾病。機會性感染為主要死因，其次為吸毒過量、其他心血管疾病。死亡時年齡中位數(shù)為40(IQR：34～52)歲，死因為肺栓塞、其他心血管疾病、肝衰竭、心肌梗死或其他缺血性心臟病和其他呼吸系統(tǒng)疾病者死亡時年齡中位數(shù)≥50歲，死于吸毒過量者死亡時年齡中位數(shù)相對較小，見表3。

2.4 生存時間相關(guān)因素分析 將單因素分析P<0.05的因素納入多因素Cox比例風險模型，結(jié)果顯示，男性死亡風險是女性的1.423倍；死亡風險隨年齡的增加而增加，30～、40～、50～和≥60歲年齡組分別是15～歲年齡組的1.677、2.171、3.096、5.150倍；其他民族是漢族的1.170倍；離異或喪偶是未婚的1.214倍；異性性傳播、注射吸毒傳播和其他傳播分別是男男同性性傳播的1.769、3.326、2.532倍；樣本來源為婚/孕/產(chǎn)檢、監(jiān)管場所、醫(yī)療機構(gòu)檢測和其他檢測分別是自愿咨詢檢測的0.575、0.432、1.413、0.591倍；現(xiàn)階段病程為HIV感染者是AIDS患者的1.561倍；診斷時CD4+T在200～、<200 個/μL和不詳組分別是≥500 個/μL組的1.363、2.180、3.638倍；未接受ART是接受ART的10.410倍，見表4。

表4 1995—2018年玉溪市HIV感染/AIDS全死因風險的Cox多因素分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis on all-cause death risk of HIV-infected/AIDS patients in Yuxi City, 1995-2018

3 討論

云南省玉溪市HIV感染/AIDS患者全死因死亡率為4.00/100人年，低于國內(nèi)部分地區(qū)(5.37～10.17/100人年)[8-11]，但高于歐美國家(2.66～3.12/100人年)[2,12]。本組調(diào)查中83.40%的HIV感染/AIDS病例接受ART，國內(nèi)調(diào)查中ART率為30.95%～72.68%，而歐美國家為74.04%～84.10%。同時，本次還發(fā)現(xiàn)未接受ART的HIV感染/AIDS患者死亡風險是接受ART的10.410倍，因此，我市全死因死亡率較低的最主要原因是較高的ART覆蓋率。但在ART覆蓋率相近的情況下，我市HIV感染/AIDS患者死亡率與歐美國家仍有一定差距，可能與歐美發(fā)達國家總體醫(yī)療水平較高，全人群期望壽命也高于我國有關(guān)。本次仍有36.24%在診斷后1年內(nèi)死亡，因此“早發(fā)現(xiàn)、早治療” 仍是今后AIDS防治工作的重點[6]。HIV感染/AIDS患者在診斷后20年總體生存率大幅下降，可能由于時間跨度大，很少有人被隨訪至20年。

本研究顯示，55.03%的患者死于非AIDS相關(guān)性疾病，主要得益于ART的推廣降低了AIDS相關(guān)性疾病死亡[1,13]。本市HIV感染/AIDS患者主要死因是機會性感染，HIV感染/AIDS患者死于機會性感染的感染率呈逐年下降趨勢[1]，說明存在死因累計效應(yīng)，但仍然不能放松機會性感染預防性治療。吸毒過量是本市HIV感染/AIDS患者第二死因，且死于吸毒過量者年齡相對較小，主要是吸毒者低年齡組不能準確判斷身體對毒品耐受情況導致吸毒過量死亡，也有研究報道HIV感染/AIDS患者經(jīng)常受到社會、家庭等的歧視、污名化等而選擇吸毒過量自殺[14]。心血管疾病屬于年齡相關(guān)性疾病，本研究顯示，死于心血管疾病的HIV感染/AIDS患者年齡中位數(shù)小于普通人群，有研究認為感染HIV是心血管疾病獨立危險因素[15]，但也有研究認為與感染HIV無關(guān)，而是與ART標準藥物(如替諾福韋)導致血脂異常有關(guān)[16]；還有研究認為HIV感染/AIDS患者患糖尿病的風險高，而糖尿病是心血管疾病的危險因素[17-18]。

研究顯示，男性死亡風險是女性的1.423倍，與研究[19-20]結(jié)果一致，可能與女性有更好的治療依從性有關(guān)；也有學者指出生存時間與性別無關(guān)[21-22]，自然背景下男性死亡率就高于女性。HIV感染/AIDS患者診斷時年齡越大死亡風險越高，與相關(guān)研究[9-11]報道一致，但此結(jié)論尚不能排除領(lǐng)先時間偏倚[23]。關(guān)于其他少數(shù)民族HIV感染/AIDS患者的死亡風險較漢族高的結(jié)論，與玉溪市感染的少數(shù)民族受教育程度普遍偏低，生活在衛(wèi)生醫(yī)療資源稀缺的農(nóng)村，對治療認知和服藥依從性差等有關(guān)，與民族本身無關(guān)。針對離異/喪偶死亡風險高于未婚的問題，Kposowa[24]在美國的縱向研究分析顯示，男性人群中離異/喪偶死亡風險高于未婚，而女性人群中無差異；國內(nèi)一些地區(qū)研究中也得出婚姻狀況是HIV/AIDS的死亡風險因素[9,11]，但未深入挖掘分析，值得進一步研究。

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)感染途徑和樣本來源是HIV感染/AIDS患者的死亡風險因素，主要歸因于晚發(fā)現(xiàn)[6,8-9]。本市針對男男性行為人群和注射吸毒人群開展了大量專項調(diào)查干預檢測工作，大部分感染的男男性行為者和注射吸毒者能夠被及時發(fā)現(xiàn)，而異性性傳播者相對更為隱蔽，常規(guī)檢測工作往往難于及時發(fā)現(xiàn)，不少HIV感染/AIDS患者到出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征后才到醫(yī)療機構(gòu)就診檢測，發(fā)現(xiàn)時CD4+T已經(jīng)很低或未做CD4+T就已死亡[6]。在及時發(fā)現(xiàn)的前提下，注射吸毒傳播者的死亡風險仍是男男性行為的3.326倍，說明還有潛在的混雜因素影響注射吸毒傳播者的生存時間，其原因可能有：第一，本市于1994年首次在注射吸毒人群中報告HIV/AIDS，而男男性行為人群首次報告時間為2006年，存在領(lǐng)先時間偏倚；第二，經(jīng)注射吸毒感染HIV/AIDS的患者，CD4+T自然變化呈顯著快速下降[25]，合并多種感染(如HCV、HBV、結(jié)核分枝桿菌等)，ART依從性不好導致治療效果相對較差；第三，注射吸毒感染HIV/AIDS的機體免疫耐受低，容易導致吸毒過量死亡?；€CD4+T和當前所處病程也是影響HIV感染/AIDS患者生存時間的重要因素，基線CD4+T越低表示HIV感染/AIDS患者免疫系統(tǒng)破壞越嚴重，即便治療后死亡風險也高，提示在評估HIV感染/AIDS患者具有好的依從性前提下，CD4+T水平越高治療效果越好。

本研究的局限性：(1)不同醫(yī)療機構(gòu)死因報告標準不統(tǒng)一(特別在2006年以前)，同時有11.20%的死因為不詳，可能會產(chǎn)生死因偏倚；(2)本次以確診時間而非感染時間為起點對HIV感染/AIDS患者的生存時間進行分析，一定程度上影響了結(jié)果的準確性，存在領(lǐng)先時間偏倚；(3)本次研究數(shù)據(jù)跨度較大，存在失訪偏倚，低估HIV感染/AIDS患者的死亡率；(4)HIV病毒載量、CD4/CD8比值、肝炎病毒合并感染狀況和ART依從性等都可能影響HIV感染/AIDS患者生存時間，但本次未能收集到此類資料。

綜上所述，玉溪市HIV感染/AIDS患者生存時間受多種因素影響，需繼續(xù)鞏固擴大檢測和ART覆蓋面，同時注重非AIDS相關(guān)死因，進行相應(yīng)干預，可期有效延長HIV感染/AIDS患者生存時間。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

致謝：感謝王曉雯博士精心指導和云南省玉溪市各縣區(qū)疾控中心有關(guān)工作人員的大力支持。