鄧天慈，楊映強(qiáng)，鐘 永，周亞歐，孟 婷，唐 榮，肖湘成，周巧玲，肖 平

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1. 腎內(nèi)科； 2. 風(fēng)濕免疫科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)是一種外周血及組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多的累及中小血管的系統(tǒng)性壞死性炎癥，其與肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)一同被歸類為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)，于1951年由Churg和Strauss首先描述，在1994年的Chapel Hill會(huì)議上被正式命名為變異性肉芽腫性血管炎[1-2]，在2012年的 Chapel Hill會(huì)議上又被更名為EGPA[3]。EGPA是一種自身免疫性疾病，在臨床上少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常以哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、壞死性血管外肉芽腫和全身性血管炎等為主要特征，進(jìn)展至后期病變可累及全身多個(gè)組織器官[4]。治療上則以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，近來也有新型治療方案出現(xiàn)，但尚需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)[5]。由于EGPA患者臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，容易被誤診及漏診，且免疫功能紊亂，預(yù)后不佳，易合并感染。本研究對(duì)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院收治住院EGPA患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以總結(jié)疾病臨床病理特征，評(píng)估預(yù)后及感染情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2010年1月—2019年4月收治住院確診EGPA患者的臨床資料。共有25例患者符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)CSS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)哮喘；(2)嗜酸性粒細(xì)胞增多(≥10%或絕對(duì)值≥1.5×109/L)；(3)單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變；(4)非固定性肺浸潤(rùn)；(5)鼻竇炎；(6)血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。以上6條符合4條可診斷為CSS。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 收集所有患者發(fā)病年齡、性別、發(fā)病至確診時(shí)間、臨床表現(xiàn)、住院后首次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料(血常規(guī)、尿常規(guī)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、血沉、肝腎功能、ANCA、狼瘡全套、風(fēng)濕全套、補(bǔ)體、24 h尿蛋白定量)，檢查資料(胸片、肺部CT、肌電圖、心臟彩超等)、活檢病理資料、治療方案及療效。

1.2.2 病情評(píng)估 利用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(BVAS)[7]進(jìn)行疾病活動(dòng)性評(píng)估，應(yīng)用5因子評(píng)分(FFS)[8]評(píng)估預(yù)后：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)血肌酐>150 μmol/L；(4)年齡>65歲；(5)耳鼻喉未受累。根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版[9]，依據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和微生物學(xué)及輔助檢查綜合判斷評(píng)估感染情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(Q1，Q3)表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料比較采用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)(Fisher確切概率法)進(jìn)行比較。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 25例患者中男性18例、女性7例，確診時(shí)平均年齡為(53.6±14.0)歲。從起病至確診的中位時(shí)間為12(2.5，27.7)個(gè)月，最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)132個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn) EGPA患者全身非特異性癥狀發(fā)生率高(84.0%)，以發(fā)熱和(或)肌肉痛為主。21例(84.0%)患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)受累，其中肺累及最多見，且有11例患者出現(xiàn)呼吸困難，8例患者有胸腔積液或胸膜炎，另外鼻炎或鼻竇炎患者共有10例，哮喘9例；17例(68.0%)患者腎臟系統(tǒng)受累，其中表現(xiàn)為蛋白尿14例，血尿8例，腎功能不全4例。17例(68.0%)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累，以外周神經(jīng)病變?yōu)橹鳎１憩F(xiàn)為肢體麻木；9例(36.0%)患者皮膚受累，以皮疹、紫癜、皮炎為主要表現(xiàn)。7例(28.0%)患者心臟受累，其中有3例出現(xiàn)心包積液，1例表現(xiàn)為心包炎。4例(16.0%)患者消化道受累，表現(xiàn)為缺血性腹痛及血性腹瀉。ANCA陽性組與陰性組EGPA患者的臨床表現(xiàn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.3 感染情況 25例EGPA患者有15例發(fā)生感染，以肺部受累最為常見(11例)，另外還有急性分泌性中耳炎、金黃色葡萄球菌血流感染合并感染相關(guān)性急性間質(zhì)腎炎、心包炎等其他部位受累的感染情況。5例肺部感染患者痰培養(yǎng)檢出病原體，其中2例為假絲酵母菌感染，其余3例分別為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及金黃色葡萄球菌感染。與未感染組患者相比，感染組患者確診EGPA時(shí)血漿球蛋白水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的其他臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 感染組與未感染組EGPA患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of EGPA patients between infection group and non-infection group

2.4 檢查資料

2.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 8例(32.0%)患者ANCA陽性，5例患者核周型ANCA(p-ANCA)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)-ANCA均陽性，2例患者胞漿型ANCA(c-ANCA)和絲氨酸蛋白酶-3(proteinase-3, PR3)-ANCA均陽性，1例患者僅p-ANCA陽性。4例患者抗核抗體陽性，15例患者嗜酸性粒細(xì)胞比例增高，15例患者中性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)升高，18例患者ESR增快，19例患者CRP增高，15例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，5例患者IgG升高，20例患者清蛋白降低，4例患者IgE升高。

2.4.2 輔助檢查及病理檢查 11例患者行肌電圖檢查，10例表現(xiàn)異常，且以四肢周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?，多為雙下肢神經(jīng)病變。4例患者行肺功能檢查，限制性和阻塞性通氣功能障礙各1例，支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性2例，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性1例。25例患者中共有15例行穿刺活檢，1例3個(gè)部位活檢，4例2個(gè)部位活檢，病理結(jié)果見表3，病理來源于支氣管黏膜、肺、骨髓、皮膚、淋巴結(jié)、鼻息肉、腎和肌肉組織。18例病理表現(xiàn)為血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，1例血管炎，1例有肉芽腫樣病理學(xué)改變。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)合并血管炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)合并肉芽腫各1例。

表3 15例EGPA患者組織病理學(xué)檢查結(jié)果(份)Table 3 Histopathological examination results of 15 EGPA patients(No. of specimens)

2.5 活動(dòng)性評(píng)分及疾病危險(xiǎn)因素評(píng)估 根據(jù)BVAS，有6例患者評(píng)分>15分(范圍：16～25分)，處于活動(dòng)期。8例FFS=0分，7例FFS=1分，9例FFS=2分，1例FFS=3分。

2.6 治療與預(yù)后 25例EGPA患者中1例未接受免疫抑制劑治療，1例患者接受單純免疫抑制劑治療，7例患者接受單純糖皮質(zhì)激素治療，16例(64.0%)患者接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中3例患者同時(shí)行血漿置換治療，1例患者同時(shí)予以丙種球蛋白沖擊治療。隨訪過程中有10例患者失訪，余15例患者中位隨訪時(shí)間為35(9～70.5)個(gè)月，截至2019年7月患者均存活，2例患者因病情反復(fù)多次住院治療。13例患者獲得緩解，6例(24.0%)仍有哮喘癥狀，12例(48.0%)仍需口服糖皮質(zhì)激素治療。見表4。

表4 25例EGPA患者的預(yù)后評(píng)價(jià)及治療轉(zhuǎn)歸Table 4 Prognosis and treatment outcome of 25 EGPA patients

3 討論

EGPA是AAV中最罕見的一種疾病。國外文獻(xiàn)報(bào)道年發(fā)病率僅為0.9例/百萬～2.4例/百萬，患病率為10.7例/百萬～17.8例/百萬[10]，發(fā)病年齡4～74歲，高峰年齡38～54歲[11-13]。本研究中，25例EGPA患者平均年齡為53.6歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

根據(jù)1990年ACR標(biāo)準(zhǔn)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)>10%是EGPA診斷依據(jù)之一，90%EGPA患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，但是服用糖皮質(zhì)激素的患者嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)可不增高，研究[14]報(bào)道EGPA患者C反應(yīng)蛋白、血沉也可升高，且與疾病活動(dòng)性相關(guān)。30%～40%的EGPA患者免疫熒光檢測(cè)ANCA為陽性[15]，主要為p-ANCA，幾乎所有的p-ANCA均為MPO-ANCA；只有少數(shù)患者c-ANCA陽性[16]。本研究中60.0%的患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)升高，約70%的患者血沉、C反應(yīng)蛋白升高，ANCA陽性率為32.0%，以p-ANCA為主，與既往研究報(bào)道一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)60.0%的患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高，可能與炎癥反應(yīng)和感染相關(guān)，80.0%的患者清蛋白降低，則可能與腎臟受累以及血管炎的高炎癥反應(yīng)相關(guān)，需進(jìn)一步研究論證。

EGPA患者的典型病理特征為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、壞死性血管炎和血管外壞死性肉芽腫，但很少同時(shí)出現(xiàn)在同一病例中[17]，一般血管外肉芽腫的活檢組織檢出率較低[18-19]，本研究病理檢查結(jié)果多以血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，血管炎及肉芽腫少見。其病理陽性率受多種因素影響：(1)血管炎臨床分為三個(gè)階段，病理特征可隨疾病不同階段而改變[20]。(2)活檢之前已經(jīng)使用了糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。(3)由于活檢標(biāo)本過小或者活檢部位差異[21-22]。因此在進(jìn)行病理診斷時(shí)，由于這3種病理改變往往不在同一部位出現(xiàn)，或典型血管炎可能僅表現(xiàn)在一個(gè)器官系統(tǒng)，對(duì)臨床擬診為EGPA的患者，可以多部位和多次取活體組織進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。若活檢病理無典型血管炎表現(xiàn)時(shí)，依據(jù)1990年ACR標(biāo)準(zhǔn)將其診斷為EGPA仍存很大地爭(zhēng)議，特別需注意與其他疾病相互鑒別，也需要更多的研究對(duì)EGPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化[23]。

EGPA的臨床表現(xiàn)與其他AAVs顯著不同，EGPA主要以哮喘及外周血和(或)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征，而MPA、GPA分別以急進(jìn)性腎小球腎炎、上呼吸道受累和肺泡出血為主要特征。EGPA首發(fā)癥狀以呼吸道受累最為常見，表現(xiàn)為呼吸道過敏反應(yīng)，如過敏性鼻炎、哮喘等，過敏性鼻炎發(fā)生時(shí)常伴鼻竇炎及鼻息肉，哮喘通常在出現(xiàn)血管炎前出現(xiàn)，前驅(qū)期較長(zhǎng)[24-25]。本研究25例EGPA患者中36.0%的患者出現(xiàn)哮喘，40.0%的患者出現(xiàn)鼻部癥狀，提示在臨床診斷中要注意早期EGPA患者的鼻部癥狀以及哮喘病史，懷疑EGPA的患者可行鼻竇CT檢查，并且重視外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多或肺部影像檢查發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性陰影的患者，為降低漏診率，必要時(shí)可行肺部HRCT檢查[6, 18-26]。

幾乎所有EGPA患者都有發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀，隨著病情進(jìn)展也可累及多個(gè)臟器，既往研究以神經(jīng)系統(tǒng)和鼻竇最為常見，神經(jīng)系統(tǒng)受累約占70%，多表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，如多發(fā)性單神經(jīng)炎或感覺運(yùn)動(dòng)混合性外周神經(jīng)病變[27]。肺部受累也是常見表現(xiàn)之一，主要為肺內(nèi)浸潤(rùn)性病變，臨床可表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、胸痛和胸腔積液等，影像學(xué)可表現(xiàn)為游走性或一過性浸潤(rùn)影，是EGPA的特征性影像學(xué)表現(xiàn)之一[28]。70%的患者可出現(xiàn)皮膚受累，是血管炎期的主要表現(xiàn)，常表現(xiàn)為紫癜、皮下結(jié)節(jié)、丘疹等[4, 6]。胃腸道受累相對(duì)少見，可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、消化道出血等癥狀[29]。心臟受累也較少發(fā)生，但與其他受累器官相比預(yù)后較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[30]。腎臟累及相對(duì)于其他AAVs少見，在EGPA中約占1/3，累及腎臟主要表現(xiàn)為鏡下血尿、蛋白尿，也有腎功能不全[19]。本研究中，84.0%的患者有全身癥狀，64.0%的患者肺部受累，神經(jīng)系統(tǒng)受累及腎臟受累占比均為68.0%，同時(shí)也有皮膚(36.0%)、心臟(28.0%)和胃腸道(16.0%)累及。

ANCA是血管炎的重要生物標(biāo)志物，研究表明隨ANCA狀態(tài)不同，EGPA患者臨床表現(xiàn)也有所差異[22]。ANCA陽性患者腎小球腎炎、肺泡出血和周圍神經(jīng)病變多見，心臟和肺部受累在ANCA陰性患者中更為常見[31]。Cottin等[32]回顧性分析157例EGPA患者發(fā)現(xiàn)，ANCA陽性患者有更多的全身癥狀和腎臟累及表現(xiàn)，ANCA陰性患者更容易發(fā)生心肌病變。Comarmond等[19]回顧性分析348例EGPA患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)ANCA陽性患者耳鼻喉部癥狀、周圍神經(jīng)病變和(或)腎臟受累明顯多于ANCA陰性患者，但心臟癥狀較少。本研究進(jìn)行兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為樣本量較少所致，但結(jié)果顯示ANCA陽性患者更易出現(xiàn)全身癥狀和腎臟累及。

EGPA患者的治療通常根據(jù)五因子評(píng)分評(píng)估后制定，F(xiàn)FS=0分：EGPA 患者可使用糖皮質(zhì)激素控制癥狀；FFS≥1分：建議糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療[8, 31]。糖皮質(zhì)激素是治療EGPA的基礎(chǔ)，在治療重癥EGPA患者時(shí)，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，通常選用環(huán)磷酰胺。EGPA患者誘導(dǎo)緩解治療選用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑，通常在3～6個(gè)月達(dá)到緩解后再使用硫唑嘌呤或甲氨喋呤進(jìn)行維持治療[33]。而對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能不全以及肺泡出血的血管炎時(shí)，血漿置換可能短期有效[34-35]，雖然很少用到免疫球蛋白，也有研究[36]表明靜脈注射免疫球蛋白可有效誘導(dǎo)血管炎緩解或逆轉(zhuǎn)其復(fù)發(fā)。到目前為止，除傳統(tǒng)的免疫抑制藥物外，也有各種臨床試驗(yàn)研究新藥作為誘導(dǎo)和維持治療方法。如作用于B細(xì)胞的利妥昔單抗，結(jié)合游離IL-5的美波利珠單抗，針對(duì)IgE Fc片段的奧馬珠單抗等[10]。

EGPA預(yù)后較好，發(fā)病后5年和10年的累積生存率分別為88%～97%和78%～89%[37-38]。但感染是AAV治療中的一個(gè)主要問題，也是最常見的死亡原因，特別是在營養(yǎng)不良或使用免疫抑制的患者中[39-40]。本研究發(fā)現(xiàn)25例患者中有75.0%的患者發(fā)生感染，以肺部受累常見，Carcia-Vives等[41]報(bào)道的137例AAV患者中，共發(fā)生300例次感染，50%患者死于感染，EGPA患者共納入29例，有8例死于感染。Yang等[42]報(bào)道的248例AAV患者中(EGPA患者8例)，感染患者87例，共發(fā)生103例次嚴(yán)重感染，感染相關(guān)病死率為11.7%。McGregor等[43]對(duì)489例AAV患者隨訪2.8年(中位數(shù))，第1、2、5年累積感染率分別為51%、58%和65%，重度感染率分別為22%、23%和26%，增加了全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)EGPA患者發(fā)生感染的病原體以細(xì)菌多見，與既往文獻(xiàn)[44]報(bào)道類似。吸煙、糖尿病、血肌酐升高、免疫抑制劑治療等都是發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素；嚴(yán)重腎臟損傷或合并有全身基礎(chǔ)疾病患者會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，包括直接損傷免疫功能，或需要更強(qiáng)烈的免疫抑制劑方案，以及持續(xù)性活動(dòng)性疾病患者需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療，都與較高的感染率有關(guān)[41-43, 45]。提示EGPA患者在治療過程中要高度警惕各種感染的發(fā)生，注意患者護(hù)理，加強(qiáng)營養(yǎng)，合理調(diào)整免疫抑制劑及適時(shí)加用抗菌藥物治療。

綜上所述，EGPA患者臨床表現(xiàn)多樣，容易被漏診、誤診。EGPA患者治療過程中感染發(fā)生率高，病變部位以肺部最為常見，病原體以細(xì)菌為主。