朱光 陸雨純 沃眉宏 周曉燕 應(yīng)長江

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221004> 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000

近年來，糖尿病(diabetes mellitus，DM)在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率不斷提高，特別是老年患者，而骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)亦常見于老年人，OP是一類因骨組織微結(jié)構(gòu)受損與骨量下降，使得骨骼脆性提高，易出現(xiàn)多部位骨折的全身性疾病。骨質(zhì)疏松癥日益普遍，但其發(fā)作缺乏明顯的臨床癥狀，因此很難早期診斷。糖尿病和骨質(zhì)疏松都屬于較常見的慢性疾病，目前尚不完全清楚兩者之間的共同作用機(jī)制，但許多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者脆性骨折風(fēng)險明顯高于非糖尿病患者[1-2]。國內(nèi)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)并發(fā)OP的患者數(shù)量不斷升高，此類患者數(shù)量達(dá)1億以上，因此對糖尿病病人進(jìn)行早期骨質(zhì)疏松的篩查顯得尤為重要。目前其診斷主要依靠影像學(xué)檢查，但該檢查大多是由大型醫(yī)療中心配置，且價格昂貴，急需一項(xiàng)簡便的、早期監(jiān)測的預(yù)測指標(biāo)，慢性炎癥是引發(fā)OP的關(guān)鍵病理生理反應(yīng)，同時也是引起DM以及胰島素抵抗的關(guān)鍵機(jī)制[3]。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte/HDL-C ratio，MHR)是剛提出時間不久的一類炎性指標(biāo)[4]，它可以反映免疫反應(yīng)的平衡，有可能是骨質(zhì)疏松癥的可靠，廉價且新穎的標(biāo)志物。本文回顧性分析臨床資料，對老年T2DM病人血清MHR與OP的關(guān)聯(lián)性展開探究，闡釋MHR在老年T2DM伴骨質(zhì)疏松癥患者的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者227例。本研究得到患者與患者家屬的知情同意，并通過本院倫理委員會審查。所有病人2型糖尿病的診斷符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。采用雙能X線法測定患者BMD，根據(jù)BMD值對227例患者進(jìn)行分組，其中正常組40人，骨量減少組56人，骨質(zhì)疏松組131人。骨質(zhì)疏松癥的診斷依據(jù)WHO1994年推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分，由軟件計算T值，若T值≥-1.0，則判定“正?！?；-2.5

排除標(biāo)準(zhǔn)：DM急性并發(fā)癥、1型糖尿病、感染、長期服用激素或影響骨代謝的藥物、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟疾病等。

1.2 方法

記錄各組的性別、年齡、體重、身高、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)，并計算體質(zhì)指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]，禁食8 h后，清晨空腹時抽取患者肘靜脈血，檢測糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、血鈣(Ca)、磷(P)、鎂(Mg)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、空腹C肽、空腹胰島素、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、血清促甲狀腺激素(TSH)、白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)以及MHR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較

本研究共納入227例研究對象，其中正常組40例，骨量減少組56例，骨質(zhì)疏松組131例。與正常組比較，骨量減少組的年齡、女性占比、FBG明顯升高(P<0.05)，骨質(zhì)疏松組的年齡、女性占比、病程、單核細(xì)胞、TC、FBG、MHR、Mg明顯升高(P<0.05)；與骨量減少組比較，骨質(zhì)疏松組的年齡、單核細(xì)胞、HDL-C、MHR明顯升高(P<0.05)。與正常組比較，骨量減少組的體重、身高、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、BMI明顯下降(P<0.05)，骨質(zhì)疏松組的體重、身高、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、LDL-C、BMI、UA明顯下降(P<0.05)；與骨量減少組比較，骨質(zhì)疏松組的身高、LDL-C、UA明顯下降(P<0.05)。詳見表1。

表1 三組之間各指標(biāo)比較Table 1 Comparison of indicators among the three groups

2.2 不同部位骨密度和MHR的相關(guān)性

通過骨密度與MHR的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MHR與腰椎1、2、3、4及L1-L2、L1-L3、L1-L4、L2-L3、L2-L4、L3-L4、股骨頸、Ward’s三角、大粗隆BMD之間的相關(guān)系數(shù)依次為-0.217、-0.300、-0.254、-0.228、-0.279、-0.278、-0.269、-0.290、-0.273、-0.251、-0.236、-0.254、-0.257，相關(guān)系數(shù)均小于檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即MHR與骨密度呈負(fù)相關(guān)。詳見表2。

表2 MHR和不同部位BMD之間的相關(guān)性分析

2.3 T2DM合并OP的Logistic回歸分析

以老年2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松為因變量，擬納入一般資料、生化指標(biāo)和炎癥標(biāo)記物為自變量，排除重復(fù)計算指標(biāo)后，進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，同時運(yùn)用向后逐步法篩選變量，最終回歸模型納入年齡、性別、病程、白細(xì)胞、TC、LDL-C、FBG、MHR、BMI、UA、Mg等指標(biāo)。結(jié)果表明，在老年2型糖尿病患者中，年齡、性別(女)、MHR、TC是骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3 老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 MHR的診斷價值

通過ROC曲線檢測，MHR的ROC生存曲線下面積為0.728，cut-off值為0.338，靈敏度為0.656，特異性為0.750(95%CI：0.664～0.793)具有較高的診斷價值。詳見圖1。

圖1 MHR診斷糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥ROC生存曲線Fig.1 ROC detects the diagnose value of MHR

3 討論

糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)是指在糖尿病并發(fā)骨量減少、骨骼微結(jié)構(gòu)破壞和骨骼脆性增加，具有極高的致骨折及致殘率，被認(rèn)定為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病病人發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能與低胰島素水平、血糖控制不良、糖基化終末產(chǎn)物、骨微血管損傷、氧化應(yīng)激、慢性炎癥等有關(guān)[5-6]。骨質(zhì)疏松癥是與年齡密切相關(guān)的疾病，人口老齡化程度越高，骨量流失和骨脆性增加，骨質(zhì)疏松發(fā)生率升高。本研究也發(fā)現(xiàn)年齡越大骨質(zhì)疏松越嚴(yán)重。另外，本研究發(fā)現(xiàn)三組患者女性占比中，骨質(zhì)疏松組的女性占比明顯大于正常組，老年女性容易發(fā)生骨質(zhì)疏松原因可能與雌激素缺乏、慢性炎癥有關(guān)，既往研究發(fā)現(xiàn)，女性更年期后雌激素不足使得骨保護(hù)素(OPG)水平降低，會促發(fā)骨骼局部炎癥，雌激素不足對于炎性細(xì)胞因子表達(dá)具備促進(jìn)作用。反之，炎性因子表達(dá)增加又可增強(qiáng)破骨細(xì)胞活力，由此使得骨量流失加劇，進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[7]。有研究表明破骨細(xì)胞的形成、存活和細(xì)胞融合取決于膽固醇，高膽固醇水平會損害骨骼健康[8]。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素有年齡、女性患者、總膽固醇水平。此外，本研究還表明骨質(zhì)疏松組和骨量減少組的FBG明顯高于正常組，考慮與長期高血糖導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)過量生成，抑制成骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成[9]，而且AGEs可刺激白細(xì)胞介素6(IL-6)和血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)的生成，IL-6和VEGF-A與骨細(xì)胞的凋亡相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致OP的出現(xiàn)[10]。尿酸具有一定的抗氧化作用，袁琴等[11]研究發(fā)現(xiàn)高尿酸水平對骨密度降低有保護(hù)作用，可進(jìn)一步減少骨質(zhì)疏松風(fēng)險，這與本研究結(jié)果相一致。

T2DM病人由于血糖升高可引起機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)炎性細(xì)胞因子增加，而DM并發(fā)OP病人的炎性細(xì)胞因子表達(dá)強(qiáng)度更高[12-13]。本研究結(jié)果顯示，相較于正常組、骨量減少組，OP病人MHR水平明顯增加。MHR被簡單地假設(shè)為炎性指標(biāo)(如單核細(xì)胞)與抗炎和氧化應(yīng)激指標(biāo)(如HDL-C)之比。隨著近年來對MHR認(rèn)識的深入，MHR在糖尿病、冠心病等疾病中的作用也逐漸得到重視。對于MHR與2型糖尿病微血管病變之間的關(guān)系國內(nèi)外已有相關(guān)研究[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)[16]單核細(xì)胞可分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)，MCP-1可趨化炎癥細(xì)胞也可誘導(dǎo)陽性端粒酶，導(dǎo)致在巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)刺激下單核細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞，增加骨吸收，進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。另一方面，發(fā)現(xiàn) HDL-C能抑制單核細(xì)胞活化并抑制單核細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖和分化。HDL-C還通過抑制LDL-C的氧化和巨噬細(xì)胞的遷移而表現(xiàn)出抗炎作用[17-18]。MHR具有簡便易測的臨床優(yōu)勢，但其與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究至今尚未見報道。本組研究通過評估老年2型糖尿病患者M(jìn)HR水平變化，發(fā)現(xiàn)與正常組及骨量減少組相比，骨質(zhì)疏松癥組MHR水平較高(P<0.05)，相關(guān)性分析提示MHR水平與BMD值存在負(fù)相關(guān)，多因素Logistic回歸分析提示MHR是老年2型糖尿病伴骨質(zhì)疏松的獨(dú)立變量之一。通過ROC曲線檢測，MHR的ROC生存曲線下面積為0.728，在糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥具有較高的診斷價值。

本研究存在一些局限性，首先納入的患者人數(shù)較少，其次缺乏大規(guī)模的前瞻性研究給予更為充分的證實(shí)，期望能夠提高所納入的醫(yī)療中心以及病例數(shù)量，對于基礎(chǔ)研究增大研究力度，基于分子機(jī)制層面剖析MHR水平上調(diào)的原因。本研究報道了MHR與2型糖尿病伴骨質(zhì)疏松癥患者的顯著相關(guān)性，認(rèn)為MHR由于其低成本，高可用性且易于實(shí)施，因此有可能在臨床上成為糖尿病合并骨質(zhì)疏松的診斷常見的生物標(biāo)志物。