婁成利 王永鈞 徐 業(yè) 黃 科 王漢岑 胡平新 徐秀琴

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)，分為特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephtopathy，IMN）與繼發(fā)性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）兩類[1-2]。IMN 在原發(fā)性腎小球疾病中約占13.97%[3]，在膜性腎病中約占70%[2]，發(fā)病率逐漸升高[4]。IMN 臨床轉(zhuǎn)歸呈多樣性，且廣泛存在高凝狀態(tài)，容易發(fā)生靜脈血栓栓塞事件，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[5]。因此，早期對各項(xiàng)危險因素及高凝狀態(tài)的評估對治療和愈后至關(guān)重要。本項(xiàng)研究通過對IMN 患者治療前的血凝指標(biāo)及中醫(yī)證型與隨訪3 年后的愈后情況進(jìn)行Logistic 回歸分析，探究IMN 早期凝血功能及中醫(yī)證型分布對愈后的影響，從而指導(dǎo)治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 對2014 年11 月—2016 年11 月于浙江省嘉興市中醫(yī)醫(yī)院行腎穿刺活檢術(shù)的IMN 住院患者58 例臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男42 例，女16 例，年齡（51.46±11.27）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡>18 歲；（2）符合《腎臟病學(xué)》IMN 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，腎活檢時血肌酐＜445μmol/L；（3）中醫(yī)診斷辨證分型符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，入院后由專科中醫(yī)師進(jìn)行證候、舌脈的收集和中醫(yī)辨證，并進(jìn)行規(guī)范化的治療和定期評估；（4）西醫(yī)治療方法根據(jù)2012 年頒布的KDIGO 臨床實(shí)踐指南[8]實(shí)施；（5）所有研究對象住院治療后均規(guī)律隨訪3 年。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）SMN，如乙肝相關(guān)性膜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等；（2）既往有精神疾病史；（3）合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者。

1.4 中醫(yī)辨證 中醫(yī)診斷為“腎風(fēng)”“水腫”范疇，中醫(yī)證型根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中慢性腎炎的中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)，主證：（1）脾腎氣虛證：腰脊酸冷，疲倦乏力，浮腫，納差或腹脹，大便溏，尿頻或夜尿多，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈細(xì)；（2）脾腎陽虛證：全身浮腫，面色晄白，畏寒肢冷，腰脊冷痛，精神萎靡，苔白，脈沉細(xì)或沉遲無力；（3）肝腎陰虛證：目睛干澀或視物模糊，頭暈耳鳴，五心煩熱或手足心熱或口干咽燥，腰肌酸痛，舌紅少苔，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)；（4）氣陰兩虛證：面色無華，少氣乏力，或易感冒，午后低熱，或手足心熱，腰痛或浮腫，舌質(zhì)紅或偏紅，少苔，脈細(xì)或弱。次證：（1）水濕證：顏面或肢體浮腫，舌苔白或白膩，脈細(xì)或沉細(xì)；（2）濕熱證：皮膚癤腫、瘡瘍，咽喉腫痛，小溲黃赤、灼熱或澀痛不利，面目或肢體浮腫，口干或口苦、口粘，脘悶納呆，口干不欲飲，苔黃膩，脈滑數(shù)；（3）血瘀證：面色黧黑或晦暗，腰痛固定或呈刺痛，舌色紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，肌膚甲錯或肢體麻木，脈象細(xì)澀。（4）濕濁證：納呆，惡心嘔吐，口中黏膩，舌苔膩，血尿素氮、肌酐升高。

1.5 治療方法 根據(jù)2012 年頒布的KDIGO 臨床實(shí)踐指南[8]實(shí)施，（1）低危組：近6 個月的血肌酐無異常，每天尿蛋白＜4g，給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑控制血壓減少蛋白尿；（2）中危組：近6 個月的血肌酐無異常，每天尿蛋白為4～8g，以及高危組：近6 個月的腎功能正?；蚪档?，每天尿蛋白＞8g，在低危組治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫抑制方案。包括激素（醋酸潑尼松片，浙江仙居制藥）+環(huán)磷酰胺（注射用CXT，德國Baxter Oncoiogy Gmbh），口服激素起始量0.5·kg-1·d-1，緩解后規(guī)律撤減至停用。靜脈使用環(huán)磷酰胺0.8g/月，分2 天給藥，累計劑量6～8g 后停用。結(jié)合患者病情給予低蛋白飲食、降脂、抗凝等對癥治療。由?？浦嗅t(yī)師進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。

1.6 觀察指標(biāo) 24h 尿蛋白定量（Upro）：使用Roche cobas 8000 生化儀進(jìn)行檢測；生化指標(biāo)：采用Roche cobas 8000 生化儀檢測腎小球?yàn)V過率（eGFR）、血肌酐（Scr）、血漿白蛋白（Alb）、總膽固醇（TCH）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等；血凝分析：采用Sysmex CS-5000 檢測纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）；血常規(guī)：采用Sysmex XN-9000 血液檢測儀檢測血小板（PLT）；尿常規(guī)：采用Sysmex UF-1000i 及AUTION MAX AX-4030 進(jìn)行尿液分析；血清抗M 型磷脂酶A2 受體抗體（PLA2R）：統(tǒng)一由金域醫(yī)學(xué)檢測采用CBA 法及ELISA 法檢測提供數(shù)據(jù)。

1.7 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照2012 年KDIGO 關(guān)于MN的指南[9]：（1）經(jīng)治療患者24h 尿蛋白定量≤0.3g 或轉(zhuǎn)為陰性，血漿清蛋白含量≥35g/L，腎功能穩(wěn)定為完全緩解；（2）經(jīng)治療患者尿蛋白定量0.4～3.5g 或較治療前降低幅度在50%以上，血漿清蛋白含量30～34g/L，腎功能基本穩(wěn)定為部分緩解；（3）經(jīng)治療患者各項(xiàng)指標(biāo)仍未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，若達(dá)到上述指標(biāo)，但患者血肌酐上升幅度>50%為不緩解；（4）終點(diǎn)事件評定標(biāo)準(zhǔn)：隨訪終點(diǎn)為失訪日、死亡日、腎功能惡化日（Scr升高>445μmol/L?；螂S訪終點(diǎn)時Scr 是腎穿刺時的2倍且持續(xù)>132μmol/L）。根據(jù)上述療效評定標(biāo)準(zhǔn)，本項(xiàng)研究將臨床預(yù)后分為臨床緩解和臨床不緩解兩組，完全緩解和部分緩解合稱為臨床緩解組。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，兩樣本比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計量資料采用秩和檢驗(yàn)。兩組計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素分析采用非條件Logistic 回歸分析，變量進(jìn)入方程按照α=0.05，剔除變量按照α=0.1，選取單因素Logistic 回歸分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因子進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，進(jìn)入與剔除條件同前。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集符合納入條件的患者58 例，其中臨床緩解組38 例（65.52%），臨床不緩解組18例（31.03%），2 例（3.45%）進(jìn)入終點(diǎn)事件。臨床緩解組男27 例，女11 例，年齡（53.76±10.34）歲，病程（45.27±10.37）個月，臨床不緩解組男14 例，女4 例，年齡（51.15±12.19）歲，病程（43.62±10.68）個月，兩組患者年齡、性別比例、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者腎活檢時血ALT、TCH、PT、PLT 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；24hUpro、eGFR、Scr、Alb、TG、Fib、D-D、PLA2R陽性率差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中纖維蛋白原、D-D 升高提示患者存在高凝狀態(tài)，見表1。

2.3 兩組中醫(yī)證型分布情況比較 從中醫(yī)主證來看，臨床緩解組以脾腎氣虛為主（22/38，57.89%），其次是氣陰兩虛（10/38，26.32%），臨床不緩解組以氣陰兩虛為主（7/18，38.89%），其次是脾腎氣虛（5/18，27.78%）和脾腎陽虛（5/18，27.78%），脾腎氣虛型在臨床緩解組的分布顯著高于臨床不緩解組（P＜0.05）。從中醫(yī)次證來看，臨床緩解組以水濕證為主（18/38，47.37%），其次是濕熱證（9/38，23.68%），而臨床不緩解組以血瘀證為主（11/18，61.11%），其次是濕濁證（4/18，22.22%），血瘀證在臨床不緩解組的分布顯著高于臨床緩解組（P＜0.05）。見表2。

2.4 臨床指標(biāo)與預(yù)后的單因素和多因素Logistic 回歸分析 單因素Logistic 回歸顯示，Alb、TG、Scr、Fib、D-D、24h Upro、eGFR、PLA2R 和血瘀證（OR=1.751，95%CI=0.610-2.571，P=0.028）與IMN 的不良腎臟預(yù)后存在相關(guān)性。多因素Logistic 回歸顯示，PLA2R（OR=7.292，95%CI=1.136～46.79，P=0.036）、Fib（OR=1.010，95%CI=1.002-1.018，P=0.020）、D-D（OR=1.003，95%CI=1.001-1.004，P=0.010）是IMN 患者不良腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險因素。提示高凝狀態(tài)的纖維蛋白原、D-D 是影響IMN 預(yù)后的重要因素。見表3-4。

3 討論

MN 是腎病綜合征最常見的病理類型之一，伴隨著大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、高度水腫的臨床表現(xiàn)，以及激素、利尿劑的臨床運(yùn)用，高凝狀態(tài)在MN 患者中發(fā)生率居于高位[10-11]。血液高凝可并發(fā)靜脈血栓栓塞，包括常見的腎靜脈栓塞、下肢靜脈栓塞、肺栓塞等，是造成IMN 患者出現(xiàn)不良愈后的重要危險因素[12]。目前IMN 高凝狀態(tài)的診斷尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國際上普遍觀點(diǎn)認(rèn)為IMN 患者具有嚴(yán)重的低蛋白血癥（Alb≤20g/L）和高膽固醇血癥（Alb≥12mmol/L）時，同時伴有高纖維蛋白原血癥（Fib＞4g/L），提示高凝狀態(tài)存在[13]。本項(xiàng)研究通過采集患者的Fib、D-D、PT 來判斷患者的血凝狀態(tài)。結(jié)果顯示，臨床不緩解組患者的Fib、D-D 指標(biāo)顯著升高，對比臨床緩解組存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示高凝狀態(tài)為IMN 不良愈后的獨(dú)立危險因素。單因素Logistic回歸顯示Fib、D-D 與IMN 患者臨床緩解率相關(guān)，多因素Logistic 回歸矯正了血清白蛋白、TG、Scr、24hUpr、eGFR 之后，提示PLA2R、Fib、D-D 升高仍是IMN 患者腎臟臨床不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。PLA2R 是目前普遍認(rèn)同的IMN 預(yù)后及臨床療效檢測指標(biāo)[14]，結(jié)合多因素回歸統(tǒng)計結(jié)果，本研究認(rèn)為高凝狀態(tài)也可以作為早期預(yù)測IMN 患者不良腎臟預(yù)后的重要指標(biāo)，甚至可能成為預(yù)測療效的指標(biāo)。

表1 臨床緩解組和臨床不緩解組特發(fā)性膜性腎病患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表1 臨床緩解組和臨床不緩解組特發(fā)性膜性腎病患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

注：ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Alb 為血漿白蛋白；TG 為三酰甘油；TCH 為總膽固醇；Scr 為血肌酐；PT 為凝血酶原時間；Fib 為纖維蛋白原；DD 為D-二聚體；PLA2R 為血清抗M 型磷脂酶A2 受體抗體；PLT 為血小板；24h Upro 為24h 尿蛋白定量；eGFR 為腎小球?yàn)V過率

表2 臨床緩解組和不緩解組特發(fā)性膜性腎病患者中醫(yī)證型分布［例（%）］

表3 特發(fā)性膜性腎病患者臨床指標(biāo)與預(yù)后的單因素回歸分析

表4 特發(fā)性膜性腎病患者臨床指標(biāo)與預(yù)后多因素回歸分析

中醫(yī)認(rèn)為MN 屬“水腫”“尿濁”范疇，與脾腎虧虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、血瘀阻絡(luò)密切相關(guān)[15]，較多觀點(diǎn)認(rèn)為脈絡(luò)瘀阻貫穿IMN 始末[16]。其病機(jī)主要是由于氣陰兩虛或脾腎兩虛，兼夾水濕、濕熱、瘀血[17]。本研究結(jié)果顯示，臨床緩解組以脾腎氣虛為主，其次是氣陰兩虛，臨床不緩解組以氣陰兩虛為主，其次是脾腎氣虛和脾腎陽虛，研究結(jié)果符合上述病機(jī)特點(diǎn)，兩組脾腎氣虛型占比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），脾腎氣虛型在臨床緩解組的分布顯著高于臨床不緩解組，可見臨床脾腎氣虛型相對緩解情況良好，但回歸分析未提示與臨床預(yù)后的統(tǒng)計學(xué)意義。從次證來看，臨床緩解組以水濕證為主，臨床不緩解組以血瘀證為主，兩組血瘀證差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血瘀證在臨床不緩解組的分布顯著高于臨床緩解組。且單因素Logistic 回歸顯示血瘀證（OR=1.751，95%CI=0.610-2.571，P=0.028）與IMN 的不良腎臟預(yù)后有關(guān)系，因此，血瘀證可作為早期評估預(yù)后的指標(biāo)之一。

根據(jù)本項(xiàng)研究結(jié)果，臨床工作者應(yīng)重視IMN 患者早期高凝狀態(tài)，積極給予干預(yù)，改善患者長期預(yù)后。本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，不能完全矯正基礎(chǔ)用藥、急性感染等因素對預(yù)后的影響，尚有待更加大規(guī)模的前瞻性研究予以證實(shí)。