李海鳳?林維真?周璐?張娜娜

【摘要】目的 探討子宮頸浸潤性復層產黏液性癌（ISMC）的臨床病理學特點。方法 回顧性分析1例子宮頸ISMC患者的臨床病理特征，分析子宮頸ISMC的細胞學、組織學特征及免疫組織化學染色（免疫組化）表達特點。以“浸潤性復層產黏液性癌”“復層產黏液上皮內病變”“子宮頸腫瘤”及“病理診斷”為檢索詞（包括中英文），對2020年3月前發(fā)表在PubMed、中國知識基礎設施工程（CNKI）數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）的相關文獻進行檢索，收集并分析其臨床病理特征。結果 該例女性患者50歲，因陰道排液、出血就診，盆腔MRI示子宮頸局部腫物考慮子宮頸癌，子宮頸液基細胞學提示為高級別鱗狀上皮內病變（HSIL），人乳頭瘤病毒（HPV）高危型18型陽性。病理活組織檢查腫瘤呈乳頭狀增生并局部呈實性巢片狀浸潤性生長，細胞有異型性，核分裂像易見，胞漿透亮，可見黏液空泡。免疫組織化學染色示細胞角蛋白7（CK7）及P16彌漫強陽性，CK5/6、胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3（IMP3）部分陽性，P40、P63陰性，Ki67約90%陽性，黏液染色（阿爾新藍染色）陽性，病理診斷為子宮頸ISMC。文獻復習22例，多數(shù)病例中出現(xiàn)陰道流液、出血等癥狀，發(fā)病年齡29 ～ 66歲、中位年齡48歲，隨訪1.5 ～ 126個月，其中5例因疾病進展死亡，4例出現(xiàn)復發(fā)或轉移。結論 ISMC是組織學形態(tài)類似于復層產黏液上皮內病變的浸潤性癌，子宮頸ISMC非常罕見，正確識別及診斷子宮頸ISMC對臨床及時治療具有重要意義。

【關鍵詞】子宮頸腫瘤;浸潤性復層產黏液性癌;復層產黏液上皮內病變;病理診斷

Clinicopathological analysis of invasive stratified mucin-producing carcinoma of cervix Li Haifeng， Lin Weizhen， Zhou Lu， Zhang Nana. Department of Pathology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhang Nana， E-mail： zhang791212@ 126. com

【Abstract】Objective To analyze the clinicopathological characteristics of invasive stratified mucin-producing carcinoma （ISMC） of cervix. Methods The clinicopathological features of 1 case of ISMC were retrospectively analyzed. The cytological， histological and immunohistochemical staining characteristics were analyzed. Literature review related to ISMC was performed from PubMed， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， SinoMed before March 2020 by using the searching words of “invasive stratified mucin-producing carcinoma”， “stratified mucin-producing intraepithelial lesion”， “cervical tumors” and “pathological diagnosis”. The clinicopathological characteristics were collected and analyzed. Results A 50-year-old female patient was admitted to our hospital for her symptoms of vaginal discharge and bleeding. Pelvic magnetic resonance imaging （MRI） showed a local cervical mass， which was suspected as cervical carcinoma. Cervical fluid-based cytology （TCT） suggested a diagnosis of high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） and human papilloma virus DNA testing revealed HPV18（+）. Pathological biopsy demonstrated the tumor was in a papillary and partially solid infiltrating growth pattern. The tumor cells had cellular atypia with visible mitosis， translucent in cytoplasm or a lot of mucus in vacuoles. Immunohistochemically， the tumor cells were diffusely positive for CK7 and P16， partially positive for CK5/6 and IMP3， but negative for P40 and P63. Ki67 index was approximately 90% positive. The mucus staining （Alcian blue） was positive in cytoplasm. The histological diagnosis of ISMC was finally confirmed. A total of 22 cases of ISMC were retrieved in the previous literature. A majority of them presented with vaginal discharge or bleeding. The age of onset was ranged from 29 to 66 years old with a median age of 48 years old. The follow-up endured from 1.5 to 126 months. Five cases died of disease progression and 4 cases developed recurrence or metastasis. Conclusions ISMC is an invasive tumor with a SMILE-like histological morphology， which has been extremely rarely encountered in clinical practice. Accurate diagnosis is of significance for timely treatment of ISMC of the cervix.

【Key words】Cervical tumor;Invasive stratified mucin-producing carcinoma;

Stratified mucin-producingintraepithelial lesion;Pathological diagnosis

子宮頸復層產黏液上皮內病變（SMILE）被認為是起源于子宮頸轉化區(qū)儲備細胞的罕見病變，在2000年由Park等[1]首次提出。WHO（2014年）女性生殖器官腫瘤組織學分類及相關研究進展中，SMILE被認為是原位腺癌的一種新亞型[2-3]。SMILE相對于HSIL和原位腺癌發(fā)病率低，在形態(tài)學上均有重疊，有發(fā)展成為浸潤性癌的風險。2016年Lastra等[4]和Onishi等[5]2個團隊均報道了形態(tài)學類似于SMILE的浸潤性腫瘤，命名為浸潤性復層產黏液性癌（ISMC） ，并提出SMILE可能是ISMC的前期病變。本文回顧性分析近年我院收治的1例子宮頸ISMC患者，并結合文獻復習總結ISMC的臨床病理學特征，期望提高臨床及病理醫(yī)師對該疾病的認識，減少誤診和漏診。

對象與方法

一、1例子宮頸ISMC患者臨床資料的收集

收集1例我科于2019年5月診斷子宮頸ISMC患者的臨床資料，分析其臨床病史及病理診斷資料。

二、文獻檢索

以“浸潤性復層產黏液性癌”“復層產黏液上皮內病變”“宮頸腫瘤”及“病理診斷”，“invasive stratified mucin-producing carcinoma”“stratified mucin-producing intraepithelial lesion”“cervical tumors”“pathological diagnosis”為檢索詞，對2020年3月前發(fā)表在外文數(shù)據(jù)庫（PubMed）、中國知網(wǎng)（CNKI）及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）的相關文獻進行檢索，收集并分析其臨床病理特征。

結果

一、 1例子宮頸ISMC病歷資料

1. 病史、實驗室及輔助檢查

患者女，50歲。因陰道流液2年、陰道流血1 d于2019年5月來我院住院治療。該患者2年前無明顯誘因出現(xiàn)陰道排液，淋漓不盡，量逐漸增多，持續(xù)至今，1 d前出現(xiàn)陰道流血，色鮮紅，量如月經(jīng)，遂至我院進一步診治。入院時體溫36.4℃，脈搏83次/分，呼吸20次/分，血壓137/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。婦科?？茩z查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，可見少量血性分泌物，子宮頸可見菜花樣贅生物，大小約4 cm×5 cm，觸之易出血，宮旁組織有浸潤，雙附件無明顯異常。入院時血常規(guī)示血紅蛋白108 g/L，白細胞5.80×109/L，紅細胞5.17×1012/L，紅細胞壓積 0.347，平均紅細胞體積67.1 fl，平均血紅蛋白量20.90 pg，平均血紅蛋白 311 g/L，血小板437×109/L，中性粒細胞0.675，淋巴細胞0.253，癌抗原125（CA125）218.5 kU/L，癌胚抗原112.5 μg/L，鱗狀細胞癌抗原（SCC）4.400 μg/L，子宮頸拭子人乳頭瘤病毒（HPV）核酸分型檢測（雜交捕獲法）示HPV高危型18型（HPV18）陽性。盆腔MRI平掃+增強掃描：子宮頸局部見一大小約4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm菜花樣腫物，考慮為子宮頸癌（ⅡB期），累及陰道前壁上份、宮旁脂肪;雙側髂血管旁淋巴結轉移。

2. 病理學檢查

2.1 子宮頸液基細胞學（TCT）

低倍（100倍）視野細胞數(shù)量尚豐富，細胞呈散在或小片狀分布，高倍（400倍）視野呈簇狀、片狀聚集、蜂窩狀或擁擠重疊排列，部分似有腺管樣結構，細胞核有異型性，核染色質粗糙，可見小核仁，細胞群內及單個細胞胞漿內有黏液感，偶見大的黏液空泡出現(xiàn)，背景有明顯的出血或腫瘤性特征，見圖1A ～ C。

2.2 病理活組織檢查（活檢）結果

大體送檢為1.5 cm×1.0 cm×0.3 cm的灰黃色碎組織一堆，部分表面呈乳頭狀，質軟。HE染色制片光學顯微鏡下觀察，顯示部分區(qū)域復層上皮細胞呈乳頭狀增生，灶性呈實性片狀浸潤性生長，局灶區(qū)域可見小腺管樣排列趨勢，細胞有異型性，核分裂像易見，細胞胞漿豐富、淡染，可見黏液空泡，較多中性粒細胞浸潤（圖1D ～ F）。免疫組化示細胞角蛋白7（CK7）及P16彌漫強陽性，CK5/6、胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3（IMP3）部分陽性，P40、P63陰性，細胞增殖指數(shù)（Ki67）約90%陽性，黏液染色（阿爾新藍染色）陽性（圖2A ～ F）。結合活檢組織、免疫組化及特殊染色結果，最終病理診斷為ISMC。

3. 隨 訪

患者在病理活檢確診后，臨床未進一步手術，采取放射治療和化學治療（放化療）結合。2020年3月盆腔MRI平掃+增強掃描顯示，放化療后病灶較前明顯縮小。截至撰稿日共隨訪10個月，暫未見確切疾病進展證據(jù)。

二、子宮頸ISMC相關文獻檢索結果

文獻檢索結果見表1，共檢索到22例，59%（13/22）的病例見陰道流液、出血等癥狀，患者發(fā)病年齡29 ～ 66歲、中位年齡48歲，臨床以手術與放化療結合等綜合治療方式為主。22例隨訪1.5 ～ 126個月，其中5例因疾病進展死亡，4例出現(xiàn)復發(fā)或轉移。

討論

子宮頸ISMC目前被認為是起源于子宮頸轉化區(qū)儲備細胞的罕見病變，是形態(tài)學類似于SMILE的侵襲性癌，目前尚未從WHO（2014年）女性生殖器官腫瘤組織學分類中獨立出來[2]。2016年Lastra等[4]首次報道了8例ISMC，同年Onishi等[5]報道了3例，2017年國內首次由于麗麗等[6]報道1例，隨后2019年趙連花等[7]報道1例、Horn等[8]報道5例及Lei[9]報道3例，2020年張冬梅等[10]報道1例。本文報道1例在我院診斷的子宮頸ISMC，并首次探討ISMC的子宮頸TCT特點，同時總結文獻報道的ISMC的臨床病理特征及臨床治療與預后。

在臨床上，子宮頸ISMC發(fā)病率低，目前報道的22例中，患者發(fā)病年齡29 ～ 66歲、中位年齡48歲。多數(shù)病例表現(xiàn)為陰道流液、流血，且有少數(shù)病例與高危型HPV的感染密切相關[6-11]。本例HPV18（+），與之前的報道一致，但由于病例少，其更深入的致病機制有待進一步研究和探討。在治療上，臨床處理過程尚未完全統(tǒng)一，但主要以手術及輔助放化療的綜合治療方式。雖然本例隨訪10個月，放化療后盆腔MRI平掃+增強檢查顯示病灶較前明顯縮小，目前尚未見確切疾病進展證據(jù)。但在文獻報道的隨訪中，有5例因疾病進展死亡，4例出現(xiàn)復發(fā)或轉移（如肺轉移、輸尿管轉移）;另有1例臨床表現(xiàn)為快速進展的腹水、可疑腺癌就診，該例起病急促、兇險，且預后較差，患者在短期內死亡[4， 6， 8]。上述均表明子宮頸ISMC具有侵襲進展的生物學行為，因此，正確識別及診斷子宮頸ISMC對臨床及時治療具有重要意義。

ISMC臨床罕見，相關文獻報道不多，因缺乏認識，單純細胞學診斷具有一定困難。目前尚未見文獻報道ISMC的細胞學特征，但細胞學上往往能發(fā)現(xiàn)異常的細胞形態(tài)，首診時多數(shù)細胞學往往報告為意義不明的非典型鱗狀細胞（ASC-US）、非典型腺細胞（AGC）、非典型鱗狀上皮細胞、不除外高級別鱗狀上皮內病變（ASC-H）、高度鱗狀上皮內病變（HSIL）、原位腺癌等，本例細胞學首診時報告為HSIL。ISMC的前驅病變SMILE在細胞學上表現(xiàn)為細胞輕度擁擠，核增大，著色深，核仁不明顯，細胞簇邊緣相對光滑，容易漏診[12-13]。本例在活檢診斷為ISMC后，回顧性對比子宮頸TCT和組織活檢中的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)在細胞學上仔細尋找，可以找到一定的診斷線索。本例報道的ISMC在細胞學上呈簇狀、片狀聚集、蜂窩狀或擁擠重疊排列，部分細胞似形成腺管樣結構，細胞有異型性，核染色質粗糙，核膜不規(guī)則，可見小核仁，細胞群內及單個細胞胞漿內有黏液感，偶見大的黏液空泡，背景有明顯的出血或腫瘤性素質。

2000年Park等[1]描述了一種新的上皮內病變類型SMILE，不同于HSIL和原位腺癌，由不含黏液的復層上皮細胞及含有胞內黏液的上皮細胞構成，周邊細胞可呈柵欄狀排列，胞漿透亮。WHO（2014年）女性生殖器官腫瘤組織學分類中，SMILE被認為是原位腺癌的一種新特殊亞型[2]。Boyle等[14]回顧性分析了69例SMILE標本，發(fā)現(xiàn)這些病變更多地發(fā)生于子宮頸轉化區(qū)，起源于儲備細胞，形態(tài)學介于HSIL與原位腺癌之間，且常常合并存在，多伴發(fā)HSIL，其次是原位腺癌或浸潤性癌[15-17]。經(jīng)典的原位腺癌可見明確腺腔結構，腺上皮呈立方狀或柱狀，較少見復層細胞[18]。SMILE與HSIL最大的區(qū)別在于復層細胞胞漿內不會出現(xiàn)黏液空泡。因此，目前更傾向于認為SMILE是具有獨立形態(tài)學特征的病變。另外有個別病例報道于少見部位（如陰莖）也可發(fā)生SMILE且與高危型HPV感染密切相關[19]。隨著對SMILE及ISMC更進一步的認識，在感染HPV的其他部位（如陰道、肛門、口腔、咽喉等）也有可能發(fā)現(xiàn)類似病變[20]。

子宮頸ISMC是形態(tài)學類似于SMILE的侵襲性癌，目前對該腫瘤的認識及歸屬尚未達到共識，多數(shù)觀點認為其是腺癌的一種亞型[15]。文獻報道，ISMC在形態(tài)學上如巢片狀浸潤性生長、周圍細胞呈柵欄狀排列、細胞胞漿透亮或有黏液空泡、核分裂像易見，間質散在中性粒細胞浸潤等[4-7， 10]。上述特點在本例中均有體現(xiàn)，另外本例還觀察到腫瘤細胞呈乳頭狀外生性生長，局灶區(qū)域有腺腔樣的結構，擴充了對ISCM形態(tài)學譜的認識，也更支持該病變傾向于是一種特殊類型腺癌這一觀點。在免疫表型上，ISMC與SMILE的表達類似，腫瘤細胞P16、CK7、癌胚抗原往往彌漫強陽性，Ki67較高。P40、P63多陰性或僅局灶基底細胞陽性，CK5/6陰性或者局灶弱陽性[4-7， 10]。PAS染色和黏液染色可顯示腫瘤細胞胞質中的黏液[7， 10， 15]。本例的免疫組化及特殊染色均符合上述特征。但是目前文獻對于IMP3的表達情況說法不一，在SMILE中通常陰性表達，而在ISMC中則表達增強，在本例中觀察到腫瘤細胞呈部分陽性表達，對于IMP3在ISMC的表達情況需要更多的病例總結發(fā)現(xiàn)[5， 12]。

ISMC需要與以下疾病進行鑒別診斷：①腺樣基底細胞癌，臨床罕見，大體上一般不形成明確的腫塊，在形態(tài)學上與ISMC存在許多相似性，包括巢團狀結構，周邊腫瘤細胞柵欄狀排列，但腺樣基底細胞癌一般無黏液細胞分化，且P63、P16、CD10強陽性表達，Ki67一般較低;②黏液表皮樣癌，在子宮頸非常罕見，與發(fā)生于涎腺者相近，由黏液細胞、表皮樣細胞和中間型細胞構成，一般無上皮內病變的區(qū)域。間質不出現(xiàn)明顯的中性粒細胞浸潤，具有t（11;19）（q21;13）CRTC1-MAML2基因融合;③伴有黏液的子宮頸良性腺體增生[4， 7， 10]。ISMC臨床罕見，容易漏診，接診醫(yī)師需要提高警惕。

在臨床治療方面，文獻中提及的子宮頸ISMC治療方式多數(shù)與子宮頸癌的治療方式相似，以手術切除、放化療相結合為主。近年來有報道子宮頸癌的生物治療也有一定效果。但由于目前子宮頸ISMC病例報道少，病例資料有限，規(guī)范的臨床診治管理途徑有待進一步的研究[21]。

綜上所述，子宮頸ISMC是形態(tài)學上類似于SMILE的浸潤性癌，目前相關文獻數(shù)量有限，本文首次在細胞學涂片中報道總結了ISMC的細胞學特征，總結文獻，向同行強調了子宮頸ISMC的診斷與鑒別診斷線索，而其更深刻、更廣泛的形態(tài)學、免疫組化特征有待進一步的病例積累和總結。目前臨床治療多以手術切除輔助放化療，規(guī)范的臨床管理途徑也有賴于更多的關注。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-04-12）

（本文編輯：林燕薇）