劉仲仲，藺文娟，逯青麗，王靜，劉佩，劉燕，常喬喬，藺雪梅，王芳，史亞玲，王清，劉國正，吳松笛

2019年全球疾病負擔(dān)分析結(jié)果顯示,卒中仍然是我國居民死亡和卒中傷殘調(diào)整生命年的首要原因[1]。既往研究顯示，炎癥反應(yīng)與急性缺血性卒中(AIS)的病理生理及預(yù)后密切相關(guān)[2]。白細胞是炎癥反應(yīng)中的重要的介質(zhì)之一，可能參與和介導(dǎo)腦缺血后炎癥反應(yīng)[3-5]。既往研究顯示，白細胞是AIS患者預(yù)后不良的一個重要的獨立預(yù)測因子[6-7]。也有研究報道，白細胞也可能參與卒中后損失組織的修復(fù)[8]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，入院WBC與急性腦梗死1年預(yù)后不良相關(guān)[9]。本研究在既往研究基礎(chǔ)上，通過進一步校正其他相關(guān)混雜因素，探討AIS患者入院WBC與早期預(yù)后不良相關(guān)性，為減少AIS患者早期預(yù)后不良事件提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 連續(xù)性入組2015年1月至12月西安地區(qū)四所三級甲等醫(yī)院(西安市第一醫(yī)院、西安市中醫(yī)醫(yī)院、西安市第九醫(yī)院和西安市中心醫(yī)院)住院的AIS患者。納入標準：(1)臨床診斷為AIS的患者(包括腦梗死和TIA)，符合世界衛(wèi)生組織診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實[10]；(2)年齡18～98歲；(3)發(fā)病至入組時間≤7 d；(4)同意參與本研究并簽署知情同意。排除標準：(1)非缺血性卒中患者，包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血以及其他非腦血管病患者，如原發(fā)腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、硬膜下出血、腦外傷等；(2)入院合并肺炎者；(3)拒絕參與本研究及失訪者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 本研究通過西安卒中登記研究[11]，采用前瞻性隊列研究的方法，收集西安地區(qū)4所三級甲等醫(yī)院的AIS患者相關(guān)臨床信息，包括患者入院時的基線情況、既往史、入院評估、實驗室檢查等基線資料。其中相關(guān)因素及既往史的定義和標準同中國人顱內(nèi)動脈粥樣硬化(CICAS)研究[12]。從患者住院確診起到90 d時，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的臨床隨訪人員對患者進行電話隨訪mRS評分：0分，完全無癥狀；1分，盡管有癥狀，但無明顯功能障礙；2分，輕度殘疾；3分，中度殘疾；4分，中重度殘疾；5分，中度殘疾；6分，死亡。mRS評分<3分定義為早期預(yù)后良好，mRS評分≥3分(包括死亡)定義為早期預(yù)后不良。本研究中WBC于患者入院次日進行檢測。本研究分別將入院時WBC按照連續(xù)性變量和四分位數(shù)分組變量(Q1組～Q4組)與早期預(yù)后不良進行回歸分析。本研究中白細胞四分位分組后各組的范圍為Q1組：≤5.29×109/L；Q2組：5.30×109/L～6.39×109/L；Q3組：6.40×109/L～7.99×109/L；Q4組：≥8.00×109/L。

1.2.2 隨訪 以患者入院確診時間作為起點，90 d時采取電話或當(dāng)面問詢的形式對患者是否殘障和死亡進行隨訪，時間誤差不超過7 d。本研究觀察的終點事件為研究對象在90 d隨訪時出現(xiàn)中重度殘障或者死亡。對于拒絕繼續(xù)參加登記的患者或者3個工作日每天3次電話聯(lián)系仍不能聯(lián)系到的患者視為失訪。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 本研究收集各中心共3 117例連續(xù)住院的急性卒中患者，排除失訪172例、非AIS患者354例、發(fā)病前mRS評分≥3分的患者252例、缺失WBC指標的患者39例以及入院時合并肺炎的患者104例，最終納入研究的患者共計2 196例。其中男性1 372例(62.5%)，平均年齡(62.3±12.3)歲；女性824例(37.5%)，平均年齡(66.3±11.6)歲。研究人群篩選流程見圖1。

圖1 研究人群篩選流程圖

2.2 不同入院WBC范圍的AIS患者臨床特征的比較 見表1。將入院WBC按照四分位分組法分為四組(Q1組～Q4組)，對人口信息、既往病史、合并癥以及生化特征進行比較分析。通過與Q1、Q2、Q3組相比發(fā)現(xiàn)，Q4組中患者的平均年齡較低，男性比例、文化程度、目前仍吸煙比例、飲酒患者比例、糖尿病患者比例、入院NIHSS評分、體質(zhì)量指數(shù)、心率和總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、空腹血糖、堿性磷酸酶、尿酸水平均明顯升高(均P<0.05)。各組間既往卒中、周圍血管病、高血壓、心房顫動的比例及高密度脂蛋白、肌酐、尿素氮水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 AIS患者入院WBC四分組的臨床特征分析(x±s,例,%)特征WBC四分組Q1組(n=551)Q2組(n=555)Q3組(n=561)Q4組(n=529)P值年齡(歲)65.66±11.7464.74±11.2962.78±12.5461.90±12.83<0.001性別<0.001 男310(56.26)334(60.18)375(66.84)353(66.73) 女241(43.74)221(39.82)186(33.16)176(33.27)文化程度0.014 小學(xué)及以下289(52.45)249(44.86)263(46.88)225(42.53) 初中101(18.33)101(18.20)104(18.54)122(23.06) 高中級以上161(29.22)205(36.94)194(34.58)182(34.40)吸煙<0.001 從不吸煙335(60.80)336(60.54)286(50.98)272(51.42) 戒煙110(19.96)103(18.56)118(21.03)97(18.34) 目前仍吸煙106(19.24)116(20.90)157(27.99)160(30.25)飲酒0.002 否453(82.21)419(75.50)415(73.98)390(73.72) 是98(17.79)136(24.50)146(26.02)139(26.28)既往卒中0.424 否392(71.14)419(75.50)415(73.98)387(73.16) 是159(28.86)136(24.50)146(26.02)142(26.84)周圍血管病0.256 否534(96.91)539(97.12)551(98.22)509(96.22) 是17(3.09)16(2.88)10(1.78)20(3.78)高血壓0.317 否167(30.31)156(28.11)161(28.70)174(32.89) 是384(69.69)399(71.89)400(71.30)355(67.11)糖尿病<0.001 否461(83.67)427(76.94)431(76.83)387(73.16) 是90(16.33)128(23.06)130(23.17)142(26.84)心房顫動0.073 否523(94.92)521(93.87)535(95.37)486(91.87) 是28(5.08)34(6.13)26(4.63)43(8.13)入院NIHSS評分3.00(1.00～4.50)3.00(1.00～5.00)4.00(1.00～5.00)4.00(2.00～6.00)<0.001體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)23.52±3.7223.95±3.5224.24±3.2424.03±3.29 0.005總膽固醇(mmol/L)4.22±1.074.42±1.124.48±1.064.43±1.05<0.001三酰甘油(mmol/L)1.20(0.92～1.70)1.38(1.03～1.94)1.40(1.03～2.10)1.42(1.04～2.02)<0.001高密度脂蛋白(mmol/L) 1.15±0.31 1.14±0.34 1.11±0.29 1.12±0.32 0.099低密度脂蛋白(mmol/L)2.43±0.802.57±0.822.66±0.832.70±0.83<0.001空腹血糖(mmol/L)5.48±1.795.89±2.385.77±1.946.46±2.86<0.001堿性磷酸酶(U/L)76.72±25.7181.83±45.7378.64±26.0082.21±34.520.025肌酐(μmol/L)73.17±36.6573.44±22.4275.94±26.1276.04±31.740.218尿素氮(mmol/L)5.05±1.785.06±1.785.01±1.925.26±1.900.150尿酸(μmol/L)279.88±92.81283.43±96.21299.08±90.07296.01±100.210.001心率(bmp)73.63±9.2674.01±9.4375.04±10.1175.99±11.44<0.001

2.3 不同入院WBC范圍的早期預(yù)后不良率及各組mRS評分分布 見表2、圖2。納入研究的2 196例AIS患者中，與Q1、Q2、Q3組比較，Q4組隨訪90 d預(yù)后不良率明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，而Q1、Q2和Q3各組之間早期預(yù)后不良率相當(dāng)。與Q1、Q2、Q3組相比，Q4組中mRS評分為3～6分的比例均較高，共計101例(19.1%)，其中mRS評分3分37例(7.0%)，mRS評分4分33例(6.2%)，mRS評分5分11例(2.1%)，mRS評分6分(即死亡)20例(3.8%)。

表2 AIS患者不同WBC水平的早期預(yù)后不良率(例,%)結(jié)果WBC四分組Q1組(n=551)Q2組(n=555)Q3組(n=561)Q4組(n=529)P值預(yù)后良好485(88.02)498(89.73)489(87.17)428(80.91)<0.001預(yù)后不良66(11.98)57(10.27)72(12.83)101(19.09)<0.001

圖2 AIS患者90 d隨訪時不同白細胞分組的mRS評分分布

2.4 入院WBC與早期預(yù)后不良的Logistic回歸分析 見表3。將入院白細胞按照連續(xù)性變量處理，在未校正任何因素的單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，WBC水平每升高1個單位(1×109/L)，患者中90 d預(yù)后不良風(fēng)險升高11%(OR=1.11，95%CI：1.06～1.16，P<0.001)，校正年齡、性別后WBC水平每升高1個單位，AIS患者中90 d預(yù)后不良風(fēng)險升高15%(OR=1.15，95%CI：1.09～1.20，P<0.001)。進一步校正年齡、性別及其他相關(guān)混雜因素后多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，WBC水平每升高1個單位，AIS患者中90 d預(yù)后不良風(fēng)險升高9%(OR=1.09，95%CI：1.03～1.15，P=0.003)。將WBC按照四分位分組后，按照分類變量處理，校正年齡、性別和其他相關(guān)混雜因素后多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，與Q1組相比，入院WBC水平在Q4組時90 d預(yù)后不良風(fēng)險升高69%(OR=1.69，95%CI：1.14～2.50，P=0.009)，但入院WBC水平位于Q2組和Q3組時90 d預(yù)后不良風(fēng)險無顯著性增加(P=0.714，P=0.389)。

表3 AIS患者入院WBC與早期預(yù)后不良的Logistic回歸分析結(jié)果未校正OR(95%CI)P值校正1OR(95%CI)P值校正2OR(95%CI)P值WBC1.11(1.06～1.16)<0.0011.15(1.09～1.20)<0.0011.09(1.03～1.15)0.003WBC四分組 Q11.001.001.00 Q20.84(0.58～1.22)0.3660.90(0.61～1.32)0.5940.93(0.61～1.40)0.714 Q31.08(0.76～1.55)0.6651.27(0.88～1.84)0.1981.19(0.80～1.78)0.389 Q41.73(1.24～2.43)0.0012.24(1.58～3.18)<0.0011.69(1.14～2.50)0.009趨勢檢驗(P-trend)0.010<0.0010.024 注:未校正:未校正任何變量;校正1:年齡和性別;校正2:校正1+文化程度、吸煙、飲酒、既往卒中、心房顫動、入院NIHSS評分、高密度脂蛋白、三酰甘油、空腹血糖、尿素氮和心率

3 討 論

本次研究在本課題組既往研究的基礎(chǔ)上[9]，通過校正相關(guān)的混雜因素，進一步對AIS患者入院WBC與早期預(yù)后不良的獨立作用進行探討。首先，本研究通過四分組比較不同WBC水平的早期預(yù)后不良率發(fā)現(xiàn)，與Q1、Q2、Q3組相比，入院WBC在Q4組的AIS患者隨訪90 d時發(fā)生預(yù)后不良率明顯較高(Q4組19.09% vs. Q3組12.83%、Q2組10.27%、Q1組11.98%)；且與Q1、Q2、Q3組相比，Q4組中mRS評分為3～6分的比例均較高，共計101例(19.1%)，其中mRS評分3分37例(7.0%)，mRS評分4分33例(6.2%)，mRS評分5分11例(2.1%)，mRS評分6分20例(3.8%)。既往Quan等[7]和呂利英等[13]研究中也發(fā)現(xiàn)，與Q1相比，WBC在Q4時出院預(yù)后不良率顯著升高。提示入院WBC水平對AIS患者的早期預(yù)后不良的影響可能存在閾值效應(yīng)，即入院WBC水平達到某個界值時可能會明顯的引起患者早期預(yù)后不良的發(fā)生。為了進一步分析入院WBC與AIS患者早期預(yù)后的獨立作用以及是否存在閾值效應(yīng)，本研究通過校正年齡、性別及其他相關(guān)混雜因素后，分別對入院WBC分別按照連續(xù)性變量和四分組變量進行分析，采用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院WBC每升高1個單位(1×109/L)，AIS患者早期預(yù)后不良的風(fēng)險升高9%(OR=1.09，95%CI：1.03～1.15，P=0.003)；與Q1組(<5.29×109/L)相比，入院WBC位Q4組(≥8.00×109/L)時90 d預(yù)后不良風(fēng)險升高69%(OR=1.69，95%CI：1.14～2.50，P=0.009)。這一結(jié)果與既往研究中發(fā)現(xiàn)，與WBC最低分位數(shù)相比，WBC在較高的四分位數(shù)與臨床不良結(jié)局的風(fēng)險升高的結(jié)果相似[7,13]。提示本地區(qū)AIS患者入院WBC升高至Q4組(≥8.00×109/L)以上時，易導(dǎo)致患者發(fā)生早期預(yù)后不良事件，可能作為預(yù)測AIS患者早期預(yù)后不良顯著升高的界限值，臨床醫(yī)生需著重關(guān)注。

既往研究關(guān)于入院WBC升高與AIS患者預(yù)后不良的機制可能的解釋如下：在AIS發(fā)生初期血液循環(huán)中某些白細胞趨化因子和黏附分子釋放增加，促進骨髓中的白細胞釋放，誘導(dǎo)白細胞在血管壁滾動、黏附，最后白細胞通過濃度梯度被趨化因子吸引到缺血區(qū)域，造成缺血組織的炎癥性浸潤[8,14-15]。在白細胞向缺血腦組織的浸潤過程中，會導(dǎo)致大量炎性蛋白的合成、分泌和表達，釋放炎性介質(zhì)和細胞毒素，從而增強炎性反應(yīng)，使血管通透性增加引起組織水腫，產(chǎn)生的自由基引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)和功能破壞，削弱血-腦屏障功能，進而加重腦水腫，影響患者預(yù)后[16-17]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，與Q1、Q2、Q3組相比，Q4組早期預(yù)后不良率較高，且與Q1組相比90 d不良預(yù)后風(fēng)險增加69%，這一結(jié)果可能與該組患具有一定的臨床特征有關(guān)，包括：(1)平均年齡較低，男性比例較高，文化程度較高，目前仍吸煙和飲酒，以及高體重指數(shù)的患者比例較高。這一特征提示需要關(guān)注區(qū)域內(nèi)生活方式欠佳的中青年男性。(2)入院NIHSS評分較高，心率較快提示卒中較嚴重。(3)合并糖尿病、高總膽固醇、高三酰甘油和高低密度脂蛋白、高空腹血糖、高堿性磷酸酶、高尿酸提示本地區(qū)AIS患者發(fā)病時WBC升高可能與患者的血脂和血糖代謝異常、入院時的神經(jīng)功能缺損程度和合并糖尿病等特征有關(guān)，這這些臨床特征可能導(dǎo)致患者入院時白細胞增高，同時可能參與對AIS患者早期預(yù)后的影響，需要臨床醫(yī)師關(guān)注。

此外，AIS患者入院WBC升高可能還與入院患者的應(yīng)激反應(yīng)和感染有關(guān)。雖然本研究入組時已經(jīng)排除入院時合并肺炎的患者，但合并其他感染(如尿路感染等)也會影響WBC。因此臨床醫(yī)師需要關(guān)注入院的AIS患者是否合并其他感染，對于非感染AIS患者早期WBC升高者應(yīng)早期防治應(yīng)激狀態(tài)可能導(dǎo)致的消化道潰瘍、急性腦心綜合征等疾病，而對可能合并感染的患者早期WBC升高者需進行合理的抗感染治療，以改善患者得預(yù)后不良。

綜上所述，本研究就AIS患者入院WBC與90 d預(yù)后不良進行了較大樣本的臨床觀察性研究。通過將入院白細胞按照連續(xù)性變量和四分組變量處理，探討入院白細胞與AIS患者早期預(yù)后不良的獨立作用和閾值效應(yīng)。結(jié)果顯示，入院WBC是AIS患者早期預(yù)后不良的獨立危險因素；入院WBC在Q4組(≥8.00×109/L)時可能作為界值，易導(dǎo)致患者發(fā)生早期預(yù)后不良事件增加。該指標對于AIS早期預(yù)后不良具有一定的預(yù)測價值，臨床醫(yī)師需要引起關(guān)注。

本研究也有一定局限性。首先，本研究納入的四所醫(yī)院并不是隨機選擇的，可能在評估AIS患者WBC與早期預(yù)后不良時可能存在選擇偏倚。第二，所有參與的醫(yī)院都是市級三級甲等醫(yī)院，不能代表社區(qū)醫(yī)院的現(xiàn)狀。第三，加入本研究的各中心該數(shù)據(jù)不完整，未能對白細胞進行分類，缺乏TOAST分型，在后期的研究中將進一步完善白細胞分類和TOAST分型指標。此外，本研究未納入藥物干預(yù)和影像學(xué)因素，還需在后期的研究中收集更加全面的數(shù)據(jù)并進行深入分析。