張桐，湯繼宏，李巖，張兵兵

癲癇性腦病包含一組疾病，這組疾病的共同特征表現(xiàn)為慢性腦神經(jīng)功能減退，而造成這種功能減退的病因中，癲癇的臨床發(fā)作或癲癇性電發(fā)作占主導(dǎo)地位。癲癇性腦病大多對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)差，屬于藥物難治性癲癇。迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)是通過(guò)間歇性的微弱脈沖電刺激迷走神經(jīng)達(dá)到治療癲癇的目的。VNS治療兒童癲癇綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)不多，長(zhǎng)期隨訪研究報(bào)道也少見[1]，尤其是VNS對(duì)治療兒童癲癇性腦病的遠(yuǎn)期隨訪研究，國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。

本研究通過(guò)分析癲癇性腦病患兒接受VNS治療后的臨床療效及其不良反應(yīng)等遠(yuǎn)期隨訪1至2年的數(shù)據(jù)，了解VNS對(duì)癲癇性腦病患兒的癲癇發(fā)作情況、語(yǔ)言能力、運(yùn)動(dòng)能力、注意力、認(rèn)知能力及不良反應(yīng)等的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合Lennox-Gastaut綜合征(LGS)、Dravet綜合征或Doose綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]；(2)能耐受VNS治療至少12個(gè)月；(3)除癲癇性腦病外，無(wú)其他疾?。?4)每月平均有大于4次的癲癇發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)家長(zhǎng)不能完成癲癇日記的準(zhǔn)確記錄；(2)不能配合并完成隨訪相關(guān)的檢查；(3)VNS治療后又使用生酮飲食、癲癇外科切除術(shù)等其他干預(yù)治療。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前基線信息采集 根據(jù)住院資料獲得：(1)患兒一般情況：姓名、性別、年齡、起病年齡、VNS植入年齡、個(gè)人史、既往史；(2)術(shù)前病情概況：癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、癲癇發(fā)作頻率(次/月)；(3)藥物使用情況：既往使用及目前服用藥物名稱、劑量、不良反應(yīng)等；(4)視頻EEG結(jié)果；(5)頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果。

1.2.2 隨訪方法 神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪、電話詢問(wèn)隨訪。VNS開機(jī)后2周時(shí)首次隨訪，治療3個(gè)月第2次隨訪，之后每間隔3個(gè)月隨訪1次，1年后每間隔6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括VNS治療后癲癇發(fā)作頻率(次/月)等。隨訪時(shí)間最短12個(gè)月，隨訪時(shí)間內(nèi)抗癲癇藥物治療不變。指導(dǎo)家長(zhǎng)識(shí)別癲癇發(fā)作類型并督促患兒家長(zhǎng)詳細(xì)記錄癲癇日記。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 按如下標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，發(fā)作頻率減少率=(基線發(fā)作頻率-隨訪時(shí)的發(fā)作頻率)/基線發(fā)作頻率；有效率=(發(fā)作頻率減少率≥50%的病例數(shù))/總病例數(shù)；發(fā)作程度評(píng)價(jià)主要為發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分析患兒基線資料與不同隨訪時(shí)間的發(fā)作減少率、有效率等。數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)VNS治療不同組間率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，對(duì)VNS治療前后癲癇發(fā)作時(shí)間的變化，治療前后發(fā)作頻率的比較應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)根據(jù)條件分組后相關(guān)數(shù)據(jù)差異對(duì)比應(yīng)用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料收集結(jié)果 2016 年10月至2018 年8月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院完成了VNS治療難治性癲癇18例，其中15例為癲癇性腦病患兒。15例入組患兒年齡5～11歲，平均(7.3±1.76)歲；其中男7例，女8例；LGS患兒8例，Dravet綜合征患兒4例，Doose綜合征患兒3例；患兒的癲癇病程1～9年，平均(5.46±2.19)年；抗癲癇藥物保留種類2～4種，平均(3.0±0.6)種；既往使用抗癲癇藥物種類平均(5.6±1.1)種。15例均隨訪成功。VNS植入術(shù)后3～4周開機(jī)，起始參數(shù)電流0.25 mA，脈寬 250 μs，頻率30 Hz，占空比30 s/5 min，磁鐵模式電流高0.25 mA，脈寬500 μs，頻率60 Hz。每2周加電流0.25 mA，達(dá)到目標(biāo)電流量1.5 mA均能良好耐受，之后根據(jù)情況調(diào)整脈寬及占空比。有2例發(fā)作頻繁的患兒占空比調(diào)整為30 s/3 min，其他患兒占空比30 s/5 min不變。詳細(xì)基線資料見表1。

表1 接受VNS治療前的基線資料患兒性別癲癇性腦病類型起病年齡(月)病程(年)發(fā)作類型(主要/次要)平均發(fā)作頻率(次/月)發(fā)作時(shí)間>5 min的頻率(次/月)1女LGS266AA/MC/GTCS45042女LGS288TO/MC/GTCS60023男LGS25AA/TO/MC40024男WEST-LGS83MC/AA/TO24015女WEST-LGS76TO/MC/GTCS20036男WSET-LGS84AA/MC/TO30027女WEST-LGS109TO/GTCS/AT15018女WEST-LGS97AA/TO/MC12059男Dravet綜合征105PS/GTCS16410男Dravet綜合征88AA/MC/GTCS150511女Dravet綜合征116PS/GTCS/MC6112男Dravet綜合征103AA/PS/MC45213女Doose綜合征257MC/AT/GTCS60014男Doose綜合征324AT/MC/GTCS90015女Doose綜合征501MC/AT/GTCS451 注:WEST-LGS:發(fā)病為West綜合征轉(zhuǎn)型演變?yōu)長(zhǎng)GS;AA:不典型失神發(fā)作; TO:強(qiáng)直發(fā)作; MC:肌陣攣發(fā)作; AT:失張力發(fā)作; PS:局灶性發(fā)作; GTCS:全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作

2.2 VNS治療癲癇性腦病的發(fā)作減少率分析 見表2。本研究在VNS治療后的不同隨訪時(shí)間對(duì)患兒的發(fā)作頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，平均發(fā)作減少率在治療2周時(shí)為7.80%，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)分別為31.81%、42.78%、50.58%、59.39%、63.89%、62.55%，結(jié)果均高于治療2周時(shí)的平均發(fā)作減少率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05) ，提示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，VNS的參數(shù)調(diào)整穩(wěn)定后，可以明顯減少癲癇發(fā)作的次數(shù)。對(duì)入組的三種癲癇性腦病患兒的發(fā)作減少率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，三種癲癇性腦病在VNS治療3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)的發(fā)作減少率與治療2周時(shí)比較明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示VNS對(duì)不同類型癲癇性腦病均可以減少癲癇發(fā)作，由于15例患兒的最短隨訪時(shí)間為12個(gè)月，比較隨訪12個(gè)月時(shí)VNS治療LGS的發(fā)作減少率(60.83%)略高于Dravet綜合征(59.38%)及Doose綜合征(55.56%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示VNS治療不同類型癲癇性腦病減少癲癇發(fā)作的效果無(wú)明顯差異。

表2 VNS治療不同類型癲癇性腦病的發(fā)作減少率隨訪時(shí)間總平均減少率(%)LGS(%)Dravet綜合征(%)Doose綜合征(%)2周7.806.7711.565.933個(gè)月31.81△34.58△25.14△33.33△6個(gè)月42.78△43.54△39.31△45.37△9個(gè)月50.58△50.56△51.77△49.07△12個(gè)月59.39△60.83△59.38△55.56△18個(gè)月63.89△63.44△63.70△66.67△24個(gè)月62.55△61.53△64.58△- 注:與2周時(shí)比較△P<0.05;-:未達(dá)到隨訪時(shí)間,不作統(tǒng)計(jì)

2.3 VNS治療癲癇性腦病的有效率分析 見表3。在VNS治療后的不同隨訪時(shí)間統(tǒng)計(jì)VNS對(duì)癲癇發(fā)作的有效率，治療2周時(shí)未見發(fā)作減少率≥50%的患兒。發(fā)作減少率≥50%的患兒占全部患兒的比例在隨訪時(shí)間3 個(gè)月、6 個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)分別為20.00%、46.67%、53.33%、66.67%、77.78%、66.67%，結(jié)果均明顯高于治療2周時(shí)的有效率，提示VNS對(duì)大部分(>65%)的癲癇性腦病治療有效。對(duì)入組的三種癲癇性腦病患兒的治療有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，提示VNS對(duì)不同類型癲癇性腦病的平均有效率大于60%，由于15例患兒的最短隨訪時(shí)間為12個(gè)月，對(duì)比分析隨訪12個(gè)月時(shí)VNS治療Dravet綜合征的有效率(75.00%)高于Doose綜合征(66.67%)及LGS(62.50%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示VNS治療不同類型癲癇性腦病的有效率無(wú)明顯差異。

表3 VNS治療不同類型癲癇性腦病的平均有效率隨訪時(shí)間總有效率(%)LGS(%)Dravet綜合征(%)Doose綜合征(%)2周00003個(gè)月20.0037.50006個(gè)月46.6737.5050.0066.679個(gè)月53.3350.0050.0066.6712個(gè)月66.6762.5075.0066.6718個(gè)月77.78---24個(gè)月66.67--- 注:-:該組病例未完全達(dá)到隨訪時(shí)間,樣本量少,不作統(tǒng)計(jì)

2.4 VNS治療癲癇性腦病不同癲癇發(fā)作類型的有效性 本研究有7例患兒的癲癇發(fā)作減少率大于70%，這7例患兒的主要發(fā)作類型為肌陣攣發(fā)作(7/7)，不典型失神發(fā)作(6/7)，強(qiáng)直發(fā)作(4/7)。其中1例患兒治療后不典型失神發(fā)作消失，2例Doose綜合征的患兒跌倒次數(shù)由VNS治療前的2～3次/d，減少為0.5～1次/d。提示VNS治療癲癇性腦病患兒的肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作及強(qiáng)直發(fā)作比其他癲癇發(fā)作類型效果更明顯。

2.5 VNS植入時(shí)癲癇病程長(zhǎng)短對(duì)其治療效果的影響分析 以VNS植入時(shí)癲癇病程≤5年與癲癇病程>5年對(duì)病例進(jìn)行分組，并分組統(tǒng)計(jì)VNS治療后隨訪6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的有效率進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果表明，VNS植入時(shí)癲癇病程≤5年組的平均有效率明顯高于植入時(shí)癲癇病程>5年組的平均有效率(P<0.05)，提示對(duì)癲癇性腦病患兒VNS植入時(shí)癲癇病程短比植入時(shí)癲癇病程長(zhǎng)的治療效果好。

2.6 VNS在治療癲癇性腦病中的不良反應(yīng) 入組的15例患兒接受手術(shù)植入VNS裝置耐受性良好，術(shù)后無(wú)明顯并發(fā)癥，開機(jī)順利。在增加刺激參數(shù)的階段，12例(80%)患兒出現(xiàn)咳嗽，5例(33%)出現(xiàn)聲音嘶啞，6例(40%)會(huì)有一過(guò)性哭鬧。這些不良反應(yīng)在刺激調(diào)整后1～2 d內(nèi)消失。在這組患兒中沒(méi)有觀察到其他明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

1994年VNS被歐洲批準(zhǔn)用于局灶性或全面性發(fā)作的難治性癲癇，1997年VNS被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于年齡12歲以上的難治性局灶性癲癇發(fā)作，2008年VNS被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于局灶性或全面性發(fā)作的難治性癲癇。VNS刺激器植入位置一般選擇在左側(cè)胸部皮下，通過(guò)刺激電極連接左側(cè)迷走神經(jīng)主干，開機(jī)后在設(shè)定的時(shí)間間隔下發(fā)出脈沖電流刺激迷走神經(jīng)[4-5]。

癲癇性腦病這組疾病，其癲癇性活動(dòng)本身(包括發(fā)作期或發(fā)作間期)對(duì)認(rèn)知和行為功能造成的損害，超出了僅從病因?qū)W基礎(chǔ)對(duì)患兒造成的損害，癲癇性腦病最重要的治療原則之一就是控制癲癇發(fā)作，治療仍以抗癲癇藥物治療為主。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為重要的癲癇治療手段之一，已經(jīng)有很多文獻(xiàn)報(bào)道VNS治療癲癇尤其是難治性癲癇的有效性和安全性。You等[6]報(bào)道VNS治療LGS的療效和胼胝體切開術(shù)的療效相當(dāng)；Dibué-Adjei等[7]報(bào)道了VNS治療Dravet綜合征的有效性。VNS治療兒童癲癇在國(guó)內(nèi)逐漸開展[8]，但VNS對(duì)治療兒童癲癇性腦病的遠(yuǎn)期隨訪研究國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。本研究隨訪了15例癲癇性腦病患兒接受VNS治療1～2年，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析，討論如下。

本研究15例癲癇性腦病的患兒經(jīng)過(guò)VNS治療1年后的平均發(fā)作減少率為60%左右，沒(méi)有病例達(dá)到無(wú)發(fā)作，這與de Herdt等[9]和方鐵等[8]報(bào)道VNS治療難治性癲癇的發(fā)作減少率接近。因?yàn)榘d癇性腦病大多為難治性癲癇，且癲癇性腦病患兒多發(fā)育落后明顯，腦損傷較重[10]，Englot等[11]認(rèn)為VNS治療達(dá)到無(wú)發(fā)作的病例多為發(fā)育正常的癲癇患兒，所以癲癇性腦病患兒接受VNS治療達(dá)到無(wú)發(fā)作的可能性很小。對(duì)于不同類型的癲癇性腦病，本研究中VNS治療達(dá)1年時(shí)LGS的發(fā)作減少率略高于Dravet綜合征及Doose綜合征，但差異不顯著。Cersósimo 等[12]提出LGS為VNS治療的最佳適應(yīng)證，與本研究結(jié)果不符，可能由于本研究樣本量受限，尤其是Dravet綜合征、Doose綜合征的病例數(shù)少有關(guān)，這個(gè)結(jié)論還需更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。

入組的病例平均有3種及以上的發(fā)作類型，主要的發(fā)作類型包括不典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作等，由于癲癇日記記錄者不能區(qū)分出每種發(fā)作類型，強(qiáng)直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作均可以表現(xiàn)為跌倒，難以區(qū)分，強(qiáng)直發(fā)作也很容易繼發(fā)為全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，所以本研究未針對(duì)不同發(fā)作類型的減少率作統(tǒng)計(jì)分析。但是根據(jù)隨訪1年時(shí)發(fā)作減少率超過(guò)70%的7例進(jìn)行分析，主要發(fā)作類型為肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作和強(qiáng)直發(fā)作，其中有2例Doose綜合征的病例跌倒次數(shù)明顯減少，由每天數(shù)次減少為數(shù)天每次，1例不典型失神發(fā)作基本消失。方鐵等[8]研究認(rèn)為對(duì)VNS的反應(yīng)性最好的發(fā)作類型為失張力發(fā)作，強(qiáng)直發(fā)作次之。Cukiert等[13]研究認(rèn)為對(duì)VNS治療反應(yīng)性最好的典型發(fā)作類型為不典型失神發(fā)作、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及肌陣攣發(fā)作。綜合以上兩項(xiàng)研究結(jié)論與本研究結(jié)果認(rèn)為，在癲癇性腦病患兒的癲癇發(fā)作類型中，以不典型失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作對(duì)VNS治療的反應(yīng)性較好。

在VNS治療癲癇性腦病時(shí)間累積效應(yīng)方面，本研究隨訪時(shí)間延長(zhǎng)到2年時(shí)，癲癇性腦病的平均發(fā)作頻率明顯減少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異顯著，至于癲癇發(fā)作減少的原因還需要排除是源于患者自身恢復(fù)或是病情的自然波動(dòng)，而非VNS治療效果。入組的15例患兒平均癲癇病程(5.46±2.19)年，平均使用過(guò)抗癲癇藥物(5.6±1.1)種，并且癲癇性腦病多有年齡依賴性，LGS、Dravet綜合征、Doose綜合征隨著年齡增加無(wú)自然恢復(fù)趨勢(shì)。VNS效果還需考慮電流參數(shù)的調(diào)整帶來(lái)的影響。本組結(jié)果隨訪時(shí)間6～12個(gè)月時(shí)，刺激參數(shù)基本無(wú)變化，但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)作頻率仍減少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上說(shuō)明VNS對(duì)癲癇性腦病患兒的治療有時(shí)間積累效應(yīng)。已有多項(xiàng)研究認(rèn)為VNS的療效有明顯的時(shí)間積累效應(yīng)[14-15]。這種現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制不明確，可能的機(jī)制是VNS長(zhǎng)期治療后雙側(cè)丘腦突觸活性的增加，腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平升高，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平降低[16]。

在VNS治療癲癇性腦病的有效率方面，本研究結(jié)果表明VNS治療癲癇性腦病有效，能使66%～77%的癲癇性腦病患兒發(fā)作減少一半以上。de Herdt等[9]報(bào)道VNS治療難治性癲癇的有效率達(dá)59%。Morris等[17]研究認(rèn)為VNS治療兒童難治性癲癇的有效率為55%。還有很多研究認(rèn)為VNS治療癲癇性腦病的有效率更高。Cersósimo等[18]研究表明VNS治療達(dá)1年時(shí)，對(duì)癲癇性腦病包括LGS、Dravet綜合征、Doose綜合征的平均有效率為75%。方鐵等[8]研究表明VNS治療達(dá)1年時(shí)，對(duì)癲癇性腦病的平均有效率為70%，對(duì)West綜合征的有效率高達(dá)83.33%。這兩個(gè)研究結(jié)果與本研究的有效率66%～77%基本一致，可得出癲癇性腦病比其他的難治性癲癇更適合VNS的治療，有效率更高的結(jié)論。很多研究結(jié)論也支持這個(gè)觀點(diǎn)，即LGS、Dravet綜合征、West綜合征、Doose綜合征等癲癇性腦病均是VNS治療的適應(yīng)證[14,19]。本研究中對(duì)于不同類型的癲癇性腦病，VNS治療達(dá)1年時(shí)Dravet綜合征的有效率高于Doose綜合征及LGS，但差異不顯著，與Cersósimo 等[12]提出LGS為VNS治療的最佳適應(yīng)證不符，可能由于本研究樣本量受限，尤其是Dravet綜合征、Doose綜合征的病例數(shù)少有關(guān)，這個(gè)結(jié)論還需更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。

對(duì)于影響VNS療效的因素分析，有幾項(xiàng)研究認(rèn)為癲癇病程越長(zhǎng)并不預(yù)示VNS治療的效果越差[20-21]，但Colicchio等[22]、Wang等[23]、Arya等[24]三項(xiàng)研究均認(rèn)為，決定VNS治療效果的一個(gè)重要因素為VNS植入時(shí)癲癇病程的長(zhǎng)短，病程短往往提示預(yù)后好。本研究中癲癇病程≤5年組的有效率顯著高于癲癇病程>5年組的有效率，結(jié)合之前文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論推斷，癲癇性腦病患兒的癲癇病程短可能是預(yù)示VNS治療效果良好的一個(gè)因素，原因可能如下：(1)VNS治療一段時(shí)間后，癲癇患兒的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會(huì)發(fā)生良性的持久的改變，而這種改變發(fā)生越早，效果越好[21]；(2)兒童3～6歲是生長(zhǎng)發(fā)育的重要時(shí)期，長(zhǎng)時(shí)間的癲癇發(fā)作會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生不可逆的損害，所以早期干預(yù)會(huì)產(chǎn)生更好的效果[24]。

VNS是治療兒童癲癇性腦病安全有效的手段，可減少癲癇性腦病患兒癲癇發(fā)作頻率，對(duì)不同癲癇發(fā)作類型改善最顯著的為不典型失神發(fā)作和跌倒發(fā)作(肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作)，有時(shí)間積累效應(yīng)，即治療時(shí)間越長(zhǎng)，癲癇發(fā)作控制效果越好。