張生 苗志釗 李少英 周兵

經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞(TACE)作為晚期HCC主要治療方案已在臨床廣泛開展[1-2]。但患者5年生存率僅9%～17%[3]，療效仍有待提高。近年來隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，放化療聯(lián)合治療方案逐漸用于臨床，并得到共識認(rèn)可[4]。射頻消融(RFA)臨床技術(shù)較為成熟，螺旋斷層放療技術(shù)(HT)輔助立體定向放療(SBRT)是近年來用于臨床的新放療技術(shù)[5]，而有關(guān)二者與TACE聯(lián)合后用于晚期HCC患者的對比報(bào)道臨床還少見。本研究回顧性分析98例晚期HCC治療情況，對比RFA與HT輔助SBRT的效果。

資料與方法

一、 臨床資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。選取98例晚期HCC患者作為研究對象，晚期HCC參照共識推薦標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[6]，所有患者均在2013年1月至2013年12月由本院收治，且資料完整。病理分期按AJCC標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者；(2)凝血障礙或?qū)χ委煵荒芤缽恼?。根?jù)治療方案不同分為TACE+SBRT組(TACE聯(lián)合HT輔助SBRT，56例) 和TACE+RFA組(TACE聯(lián)合RFA治療，42例)。兩組患者基本資料無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

二、治療方案

(1)TACE+SBRT組：TACE：患者取仰臥位，以改良Seldinger法行進(jìn)行右側(cè)股動脈穿刺，在造影劑指引下沿導(dǎo)管鞘插管，至腹腔干動脈和腸系膜上動脈，注射造影對比劑進(jìn)行造影，在確定腫瘤病灶血供后，依據(jù)腫瘤血管大小和患者耐受性，沿導(dǎo)管依次灌注絲裂霉素注射液4～12 mg；卡鉑注射液25～100 mg；表阿霉素注射液10～30 mg。在供血分支動脈注射碘化油注射液5～20 mL和適量明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞處理。

表1 兩組基本資料比較

每4周行1次TACE治療，共2次。在TACE治療結(jié)束后2～3周CT復(fù)查，再行HT(螺旋斷層放療設(shè)備為Tomotherapy螺旋斷層放療系統(tǒng))輔助SBRT治療：靜滴碘海醇，2.5 mL/s，50 mL。完成后設(shè)定層厚3 mm，行CT檢查，自橫膈上3cm開始掃描，至右腎下緣，采用螺旋斷層放療計(jì)劃系統(tǒng)將計(jì)劃靶區(qū)(PTV)、大體腫瘤靶區(qū)(GTV)及臨床腫瘤靶區(qū)(CTV)勾出。將正常肝組織、十二指腸、胰腺等危機(jī)器官標(biāo)記，以螺旋斷層放療設(shè)備進(jìn)行放射治療，根據(jù)腫瘤大小，每次照射劑量2～4Gy，每周5次，總共行5～10次治療，總劑量48～50Gy。(2)TACE+RFA組：RFA在TACE治療完成后2～3周進(jìn)行：患者取平臥位或側(cè)臥位，以CT結(jié)果為指導(dǎo)，確定消融電極和穿刺點(diǎn)，行0.2%利多卡因局麻，在超聲引導(dǎo)下穿刺，并進(jìn)行消融治療，每次10～15 min，消融范圍在病灶外擴(kuò)0.5～1.0 cm。對于腫瘤直徑≤3 cm患者，進(jìn)行單點(diǎn)、單次干預(yù)，對于病灶直徑>3 cm患者，行多點(diǎn)、多針的多層面干預(yù)。

三、隨訪與效果

在隨訪時(shí)，每周通過電話聯(lián)系1次，療效參照WTO推薦標(biāo)準(zhǔn)[8]。以(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%計(jì)算疾病控制率。記錄放化療期間毒副作用發(fā)生情況[9]，記錄兩組患者治療后5年生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組近期療效

兩組疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

二、 兩組化療毒副作用

放化療期間，TACE+SBRT組骨髓抑制嚴(yán)重程度較TACE+RFA組顯著加重(P<0.05)，TACE+SBRT組肝區(qū)疼痛嚴(yán)重程度與TACE+RFA組差異顯著(P<0.05)。見表3。

三、 兩組預(yù)后結(jié)果

TACE+SBRT組死亡37例，存活19例，5年生存率33.9%。TACE+RFA組共死亡33例，其中1例因死于意外車禍，作為刪失病例，5年生存率21.4%。兩組死亡原因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。兩組患者5年生存率相近(Log rankχ2= 2.014，P=0.156)。見圖1。

表2 兩組近期治療效果比較 [n(%)]

表3 兩組不良反應(yīng)比較

表4 兩組死亡原因比較

圖1 兩組患者5年生存率比較

討 論

肝動脈與門靜脈是晚期HCC的主要供血來源，且二者間交通支廣泛[10]，TACE治療后腫瘤病灶內(nèi)仍存在癌細(xì)胞，并且可能使癌組織出現(xiàn)新的側(cè)枝循環(huán)，反而抑制治療效果。因而近年來TACE聯(lián)合治療方案逐漸引起臨床重視。

HCC患者腫瘤細(xì)胞耐熱性差，RFA治療時(shí)，將癌細(xì)胞置于電極周圍組織離子相互摩擦產(chǎn)生的高溫環(huán)境下，使癌細(xì)胞內(nèi)溶酶體和線粒體發(fā)生不可逆改變[11]，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡壞死的效果。趙中偉等[12]報(bào)道62例包膜下肝癌患者首次RFA后腫瘤病灶壞死率達(dá)90.3%。SBRT可將照射劑量集中于PTV，同時(shí)減少對正常組織區(qū)域的受照劑量，臨床已有報(bào)道將SBRT用于晚期HCC患者，疾病控制率達(dá)91%[13]，HT采用螺旋CT進(jìn)行掃描，將CT引導(dǎo)和調(diào)強(qiáng)適形放療相結(jié)合，可360°全方位觀察腫瘤病灶，使照射劑量更加精準(zhǔn)，避免對周圍正常組織的過度損傷，本研究根據(jù)既往報(bào)道確定照射劑量48～50Gy[14]，同時(shí)聯(lián)合TACE，結(jié)果顯示疾病控制率為87.5%，且兩種治療方案近期療效和遠(yuǎn)期5年生存率均無顯著性差異，提示基于螺旋斷層放療的SBRT治療晚期HCC具有與RFA相近的療效。

但對于鄰近膈面、肝門區(qū)、膽管及大血管的腫瘤病灶，RFA可能損傷正常組織和器官，并誘發(fā)各種并發(fā)癥，進(jìn)一步損害患者肝功能，甚至發(fā)展至終末期肝病階段，成為患者死亡誘因。本研究中兩組死亡原因差異顯著，TACE+RFA組以肝功能衰竭和肝腎綜合征為主，可能與此有關(guān)。而對于已存在膽管損傷的患者，膽漏和膽汁性腹膜炎風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床應(yīng)引起高度警惕，嚴(yán)密監(jiān)測。而HT輔助SBRT可避免對上述組織器官的損傷[15]，因而對于鄰近肝門、膽管、膈面及大血管等組織器官的腫瘤病灶，基于螺旋斷層放療的SBRT治療方案可替換RFA。另外，本研究發(fā)現(xiàn)TACE+SBRT組骨髓抑制較TACE+RFA組更為嚴(yán)重，雖未發(fā)生因不良反應(yīng)而中斷治療的病例，但臨床應(yīng)注意，以免影響患治療依從性，干擾治療的順利進(jìn)行。

綜上，基于HT的SBRT治療晚期HCC患者，可獲得與RFA相近的治療效果，可作為部分不適應(yīng)RFA患者的替代治療方案。