申艷佳，楊 冉，陳 渺，王金華，張 莉，李 莉，杜冠華

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

染色質(zhì)組蛋白的乙?；皆诨虻谋碛^遺傳學(xué)調(diào)控和細(xì)胞的生理功能調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用。組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)抑制劑可抑制HDACs的活性，大量研究報(bào)道，HDAC抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，已廣泛用于抗腫瘤治療[1]。近年來(lái)，HDAC抑制劑在免疫系統(tǒng)中的作用研究越來(lái)越多，本文對(duì)近期HDAC抑制劑對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控作用及在自身免疫病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 HDACs家族

迄今為止，已在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)鑒定出18種HDACs，根據(jù)其結(jié)構(gòu)域和酵母蛋白序列同源性分為4類[2]。

Fig 1 Classes and subcellular localization of histone deacetylase (HDAC) enzymes

Ⅰ類HDACs與酵母轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Rpd3同源，主要定位于細(xì)胞核內(nèi)且具有較高的酶活性，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。

Ⅱ類HDACs與酵母Hda1蛋白同源，分為Ⅱa類HDACs和Ⅱb類HDACs。Ⅱa類HDACs包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，其特點(diǎn)是蛋白氨基末端延伸，含磷酸化位點(diǎn)和蛋白結(jié)合域。Ⅱa類HDACs以磷酸化依賴性方式在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間穿梭。Ⅱb類HDACs包括HDAC6和HDAC10，其特點(diǎn)是蛋白缺乏氨基末端延伸，但具有2個(gè)催化結(jié)構(gòu)域。

Ⅲ類HDACs(也稱sirtuins)由SIRT1-7組成，與酵母HDAC蛋白SIR2同源，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)依賴性酶。Sirtuins調(diào)節(jié)多種生物功能，例如氧化壓力、DNA修復(fù)、新陳代謝和衰老等。

HDAC11為Ⅳ類HDAC，其具有Hda1和 Rpd3的序列保守性，在腦、心臟、睪丸和腎臟中高表達(dá)。Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅳ類的HDACs均為鋅離子依賴型酶，也稱為經(jīng)典型HDACs。

2 HDAC抑制劑

HDAC抑制劑是一類抑制HDACs活性的分子。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，HDAC抑制劑可分為5類[3]:(1)異羥肟酸類，如曲古抑菌素A(trichostatin A，TSA)、伏立諾他(vorinostat，suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)、貝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)和Abexinostat；(2)短鏈脂肪酸類，如丙戊酸鈉(valproic acid，VPA)和丁酸鈉(sodium butyrate)；(3)環(huán)狀肽類，如羅米地辛(romidepsin)；(4)苯甲酰胺類，如恩替諾特(entinostat， MS-275)、西達(dá)本胺(chidamide)和tubastatin A；(5)sirtuins抑制劑，如Selisistat(EX-527)和煙酰胺(nicotinamide)。

根據(jù)對(duì)HDACs的特異性，也可以將這些抑制劑分為4類[3]:(1)廣譜HDAC抑制劑，如貝利司他、曲古抑菌素A(TSA)、伏立諾他(SAHA)和帕比司他，可抑制Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDACs活性；(2)Ⅰ類和Ⅱ類HDACs抑制劑:如丙戊酸鈉(VPA)和resminostat；(3)Ⅰ類HDACs特異性的抑制劑:如恩替諾特(MS-275)和CXD-101；(4)選擇性HDAC抑制劑:如citarinostat(ACY-241)、Ricolinostat(ACY-1215)、ACY-738、Tubastatin A、選擇性抑制HDAC6活性的CKD-L和CKD-506和靶向HDAC1的pyroxamide等。

目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批準(zhǔn)上市的HDAC抑制劑有伏立諾他、貝利司他、帕比司他、羅米地辛和丙戊酸鈉，分別用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)性或耐藥性T細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和癲癇。西達(dá)本胺是Ⅰ類和IIb類HDAC抑制劑，于2014年被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration, CFDA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤 。此外還有多種HDAC抑制劑目前正處于臨床試驗(yàn)各個(gè)階段，主要用于抗腫瘤治療。

3 HDAC抑制劑對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控

大量研究證明，HDACs參與調(diào)控機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫過(guò)程。HDACs主要通過(guò)調(diào)控Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)和干擾素(interferon，IFN)信號(hào)通路影響機(jī)體固有免疫過(guò)程，而在適應(yīng)性免疫過(guò)程中，HDACs可調(diào)控抗原提呈過(guò)程，淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化與極化等。本文以免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮作用的免疫細(xì)胞為切入點(diǎn)，對(duì)近年來(lái)HDAC抑制劑在免疫應(yīng)答中的作用進(jìn)行綜述。

3.1 HDAC抑制劑對(duì)自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞功能的調(diào)控HDAC抑制劑可調(diào)控NK細(xì)胞的凋亡、NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷等過(guò)程。有報(bào)道廣譜HDAC抑制劑TSA可促進(jìn)NK細(xì)胞的凋亡，顯著抑制IL-12、IL-15和IL-18共同誘導(dǎo)的NK細(xì)胞IFN-γ的分泌。將NK細(xì)胞與慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562以1 ∶3比例混合，1 μmol·L-1TSA作用于混合細(xì)胞24 h可顯著抑制K562細(xì)胞的凋亡，這說(shuō)明TSA可抑制NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[4]。

有研究顯示，Ⅰ類HDAC抑制劑恩替諾特(MS-275)呈時(shí)間和劑量依賴性上調(diào)NK細(xì)胞表面的主要活化性受體NKG2D(natural killer group 2 member D)表達(dá)，促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT-15的識(shí)別和殺傷作用，且對(duì)NK細(xì)胞的活性無(wú)顯著影響[5]。而另有研究指出Ⅰ類和Ⅱ類HDAC抑制劑VPA可通過(guò)抑制STAT3磷酸化和降低HDAC3表達(dá)水平進(jìn)而下調(diào)NK細(xì)胞的NKG2D表達(dá)，抑制NK細(xì)胞對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞COL、結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT-15和成骨肉瘤細(xì)胞SaOS2的殺傷作用[6]。

這些研究表明，不同HDAC抑制劑對(duì)NK細(xì)胞的作用不同，可能是因?yàn)镠DAC抑制劑作用的HDACs亞型不同，HDAC抑制劑可通過(guò)調(diào)控NKG2D的表達(dá)水平控制NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用。

3.2 HDAC抑制劑對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞功能的調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞是專職抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)，機(jī)體受到外部刺激或自身發(fā)生損傷時(shí)，被激活并募集和活化其他免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑可調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟、遷移、共刺激分子的表達(dá)，以及炎癥因子分泌等。預(yù)孵育TSA可以劑量依賴性地抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)激活的樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈活性，其原因?yàn)門SA抑制了樹(shù)突狀細(xì)胞的分化成熟[7]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TSA還可以通過(guò)調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞成熟過(guò)程，抑制趨化因子受體4(chemokine receptor 4，CXCR4)介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞遷移[8]。

CD40是免疫反應(yīng)重要的共刺激分子，可調(diào)控T細(xì)胞活化、抗原提呈細(xì)胞激活等生物學(xué)過(guò)程。CD80、CD83和CD86是樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育成熟的重要指標(biāo)，而CD80和CD86可作為激活T細(xì)胞的重要協(xié)同刺激分子。MS-275以及VPA可顯著下調(diào)CD40、CD80和CD83的表達(dá)，但對(duì)CD86的表達(dá)影響較小。VPA通過(guò)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)和IFN調(diào)節(jié)因子(IFN regulatory factor，IRF)信號(hào)通路抑制共刺激物和黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞的分化以及炎癥因子的分泌[9]。

細(xì)胞因子是固有免疫反應(yīng)的標(biāo)志，不僅可以調(diào)控免疫效應(yīng)T細(xì)胞的分化，還可以激活或抑制APC。研究表明， HDAC抑制劑可以調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞炎癥因子的分泌。VPA可顯著抑制LPS刺激的未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-10、IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α，促進(jìn)IL-8分泌，從而抑制了LPS刺激的未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)Th17細(xì)胞極化[10]。

3.3 HDAC抑制劑對(duì)B淋巴細(xì)胞功能的調(diào)控Ⅰ類HDACs HDAC1和HDAC2對(duì)于B淋巴細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)至關(guān)重要。B淋巴細(xì)胞內(nèi)HDAC1和HDAC2同時(shí)缺失可阻斷早期B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，單獨(dú)敲除兩個(gè)基因的任何一個(gè)對(duì)于B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)顯著影響。然而，對(duì)于成熟未分裂的B淋巴細(xì)胞，同時(shí)敲除HDAC1和HDAC2對(duì)B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡并無(wú)顯著影響[11]。Ⅱa類HDACs 如HDAC4、HDAC5和HDAC7也參與調(diào)控B淋巴細(xì)胞的活化、分化和凋亡等過(guò)程[12]。VPA可通過(guò)干擾B淋巴細(xì)胞增殖，從而抑制初始B淋巴細(xì)胞分化成為分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞，但是VPA對(duì)記憶性B淋巴細(xì)胞的分化及活化并無(wú)影響[13]。

3.4 HDAC抑制劑對(duì)T淋巴細(xì)胞功能的調(diào)控CD4+T細(xì)胞在誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫中至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑對(duì)CD4+T細(xì)胞的增殖、凋亡、炎癥因子生成等均具有調(diào)控作用。據(jù)報(bào)道TSA作用小鼠源CD4+T細(xì)胞可顯著抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TSA通過(guò)抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位降低CD4+T細(xì)胞中IL-2的表達(dá)水平，另外它還可以改變細(xì)胞表面蛋白，如IL2Rα、IL2Rβ、LFA-1、CD11c、CD28、CD40和CD40L等的表達(dá)水平調(diào)控CD4+T細(xì)胞的功能[14]。

CD8+T細(xì)胞也可稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可通過(guò)細(xì)胞裂解和凋亡等殺傷腫瘤細(xì)胞等。研究顯示，Ⅰ類HDAC抑制劑恩替諾特(MS-275)可通過(guò)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)其殺傷活性，以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖[15]。HDAC6特異性抑制劑ACY-1215則可通過(guò)調(diào)控CD8+T細(xì)胞的活化及功能緩解超敏反應(yīng)和移植物抗宿主病，ACY-1215作用CD8+T細(xì)胞48 h可顯著抑制細(xì)胞的增殖，同時(shí)ACY-1215可抑制介導(dǎo)初始CD8+T細(xì)胞分化為效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的關(guān)鍵因子IL-2和IFN-γ的表達(dá)[16]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類具有免疫抑制活性的CD4+T細(xì)胞亞群。研究發(fā)現(xiàn)，TSA可促進(jìn)組蛋白乙?；?，進(jìn)而誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化；另外，TSA還可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)羧基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺酯(carboxyfluoroscein succinimidyl ester，CFSE)標(biāo)記的初始CD4+T細(xì)胞增殖的抑制活性[17]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可預(yù)防小鼠結(jié)腸炎并減輕已建立的結(jié)腸炎癥狀，而Ⅱa類HDACs HDAC9參與調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，在葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導(dǎo)的炎癥性腸病模型中，廣譜HDAC抑制劑TSA和SAHA(伏立諾他)可增加小鼠淋巴樣組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，并增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)CFSE標(biāo)記的T細(xì)胞增殖的抑制活性。HDAC9敲除鼠中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)CFSE標(biāo)記的效應(yīng)T細(xì)胞的免疫抑制活性增強(qiáng)，F(xiàn)oxP3和IL-10的mRNA水平顯著上調(diào)，提示減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中HDAC9的表達(dá)或功能的策略可能用于治療結(jié)腸炎或其他自身免疫病[18]。上述研究說(shuō)明，Ⅱ類HDACs參與調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和免疫抑制活性，而抑制Ⅱ類HDACs活性可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)其對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的免疫抑制活性。

4 HDAC抑制劑在自身免疫病中的應(yīng)用

HDAC抑制劑廣泛用于腫瘤的治療，也有研究報(bào)道，HDAC抑制劑可通過(guò)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗炎等作用治療神經(jīng)退行性疾病。HDAC抑制劑可調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答，這提示其可能用于治療自身免疫病。

4.1 HDAC抑制劑與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表觀遺傳學(xué)如組蛋白修飾等在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著重要作用。研究表明，HDAC抑制劑可通過(guò)調(diào)控炎癥因子生成、T細(xì)胞分化、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的功能、成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖等治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[19]。

HDAC抑制劑可調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12的生成[19]。廣譜HDAC抑制劑LAQ824(Dacinostat)顯著降低誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞遷移的趨化因子及其受體(如MCP-1、MCP-2、MCP-3、CCL15、CCL23、CCR1和CCR5等)的mRNA水平。LAQ824選擇性調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的Th1細(xì)胞活化及遷移，但對(duì)Th2細(xì)胞無(wú)顯著影響[20]。廣譜HDAC抑制劑TSA通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路活化，降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞的侵襲能力，誘導(dǎo)其凋亡[21]。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型上，Ⅰ類HDACs特異性抑制劑MS-275可以發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用[22]。Ⅱb類HDACs HDAC6參與調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，選擇性HDAC6抑制劑CKD-L顯著上調(diào)Foxp3+T細(xì)胞中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)的表達(dá)，并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，進(jìn)而降低關(guān)節(jié)炎評(píng)分[23]。

上述研究結(jié)果提示，HDAC抑制劑有望用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，但是應(yīng)注意研究HDAC抑制劑的選擇性，以減少其應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生的副作用。

4.2 HDAC抑制劑與多發(fā)性硬化HDAC抑制劑對(duì)多發(fā)性硬化的治療作用研究報(bào)道較多。在多發(fā)性硬化的經(jīng)典動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型中，腹腔注射TSA可改善模型組小鼠脊髓炎癥反應(yīng)，抑制神經(jīng)元及軸索損傷，研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與TSA通過(guò)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受，抑制T細(xì)胞向脊髓浸潤(rùn)有關(guān)[24]。伏立諾他(SAHA)則可通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和分化，抑制TNF-α、IFN-γ、Th1細(xì)胞極化因子IL-12p35和Th17細(xì)胞極化因子IL-6、IL-23p40的生成，進(jìn)而緩解EAE模型小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和髓鞘脫失[25]。以上研究提示，HDAC抑制劑亦可作為治療多發(fā)性硬化的潛在候選藥物。

4.3 HDAC抑制劑與系統(tǒng)性紅斑狼瘡HDAC抑制劑具有免疫抑制作用，可通過(guò)增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量、調(diào)控巨噬細(xì)胞活化及T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化、抑制促炎細(xì)胞因子生成等治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。腹腔注射1.0 mg·kg-1TSA可增加CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，降低脾臟中IL-6的mRNA表達(dá)水平并增加TGF-β和Foxp3的表達(dá)，減少腎臟中自身抗體的生成[26]。VPA則可選擇性激活單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞，上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞的Marker基因CD163和MRC-1的表達(dá)，而下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞Marker基因IDO-1的表達(dá)，抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α的生成，并促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎免疫作用[27]。然而，非特異性HDAC抑制劑在應(yīng)用過(guò)程中由于機(jī)制較為復(fù)雜，可能產(chǎn)生副作用，因此需要進(jìn)一步注意研究HDAC抑制劑的選擇性。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的動(dòng)物模型中，HDAC6的表達(dá)顯著上調(diào)，而抑制HDAC6可顯著改善疾病。HDAC6的特異性抑制劑ACY-738可抑制免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎、降低血清中抗雙鏈DNA抗體的水平，降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)炎癥因子IL-10、IL-6和IL-1β的mRNA水平，減少腎小球中免疫復(fù)合物的生成，并增加脾臟中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而改善疾病嚴(yán)重程度，其機(jī)制可能與ACY-738調(diào)控T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化相關(guān)[28]。CKD-506亦是HDAC6的特異性抑制劑，在先天發(fā)病的自發(fā)性狼瘡模型NZB/W小鼠中，CKD-506顯著提高模型小鼠生存率，降低血液中尿素氮水平和腎小球中IgG和C3水平，抑制腎炎的發(fā)生。CKD-506還可以減少腎臟中促炎細(xì)胞因子和趨化因子如IFN-γ、IL-1β、 IL-4、IL-6、IP-10、MCP-1和CCL4等的生成，改善狼瘡性腎炎而無(wú)副作用[29]。

4.4 HDAC抑制劑與炎癥性腸病炎癥性腸病是一種以腸黏膜反復(fù)出現(xiàn)慢性炎癥為特點(diǎn)的疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至致殘。在DSS誘導(dǎo)的炎癥性腸病模型中，廣譜HDAC抑制劑TSA和SAHA(伏立諾他)可緩解小鼠體質(zhì)量減輕、出血、腹瀉等癥狀，降低促炎細(xì)胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ的mRNA水平，增加FoxP3和抗炎細(xì)胞因子IL-10的mRNA水平，預(yù)防小鼠結(jié)腸炎。其機(jī)制可能與增加小鼠淋巴樣組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，并增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)CFSE標(biāo)記的T細(xì)胞增殖的抑制活性相關(guān)[18]。丁酸鹽是一種Ⅰ類和Ⅱ類HDAC抑制劑，可為結(jié)腸細(xì)胞提供能量，同時(shí)具有抗炎和抗增殖的作用，從而維持腸道穩(wěn)態(tài)。丁酸鹽目前被廣泛用于治療炎癥性腸病，其主要作用機(jī)制包括調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化、促進(jìn)組蛋白乙?；?、抑制NF-κB活化以及促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌粘液等[30]。與其他炎癥性疾病相似，在炎癥性腸病中，HDAC抑制劑可能通過(guò)多種機(jī)制緩解疾病嚴(yán)重程度。

5 總結(jié)與展望

HDAC抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)作用，其可調(diào)控免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用的免疫細(xì)胞的生成及功能。HDAC抑制劑主要通過(guò)調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟分化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能、效應(yīng)T細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，以及細(xì)胞因子生成等方面治療自身免疫病。然而研究發(fā)現(xiàn)，一些廣譜HDAC抑制劑對(duì)自身免疫病的療效顯著，但因抑制多種HDAC亞型，可影響機(jī)體的多種分子進(jìn)程，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，確定參與疾病過(guò)程調(diào)控的具體HDACs以及研發(fā)其特異性的HDAC抑制劑，將有助于避免藥物在治療自身免疫病中發(fā)生的不良反應(yīng)，是目前HDAC抑制劑研究的重要方向。