胡佳利 盧冰鑫 楊傳美 楊迪 張祎辰 李江

[摘要] 目的 探討不同頻率高頻重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對卒中后抑郁（PSD）病人抑郁癥狀及肢體運動功能的影響。方法 將PSD病人42例隨機分為5 Hz組（13例）、10 Hz組（14例）以及對照組（15例），分別給予5、10 Hz的rTMS及假刺激，每次20 min，每周5次，連續(xù)3周。各組分別于治療前后行漢密爾頓24項抑郁量表（HDRS-24）、Fugl-Meyer運動評估量表（FMA）、改良Barthel指數(shù)（MBI）和運動誘發(fā)電位（MEP）潛伏期評定。結(jié)果 與治療前比較，治療后5 Hz組及10 Hz組病人HDRS-24評分、FMA評分、MBI評分和MEP潛伏期均有所改善，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.01～16.30，P<0.05）。與對照組比較，治療后5 Hz組、10 Hz組病人HDRS-24評分和MEP潛伏期均有改善，差異有統(tǒng)計學意義（F=11.61、5.59，P<0.05）;FMA評分、MBI評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。10 Hz組與5 Hz組HDRS-24評分、FMA評分、BMI評分和MEP潛伏期比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 高頻 rTMS治療后PSD病人抑郁癥狀有改善，但5 與10 Hz 的rTMS對抑郁癥狀及運動功能的改善作用無明顯差異。

[關(guān)鍵詞] 卒中;抑郁;經(jīng)顱磁刺激;治療結(jié)果

[中圖分類號] R743.3;R493.2 ?[文獻標志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）06-0691-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.132 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200703.1226.004.html;

[ABSTRACT] Objective To investigate the effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） at different frequencies on depressive symptoms and limb motor function in patients with post-stroke depression （PSD）. ?MethodsForty-two patients with PSD were randomly divided into 5 Hz group （13 cases）， 10 Hz group （14 cases）， and control group （15 cases）; the three groups were subjected to 5 Hz rTMS， 10 Hz rTMS， and pseudo-stimulation， respectively， for 3 consecutive weeks （5 sessions/week， 20 min/session）. Before and after treatment， each group underwent the following assessments： Hamilton Depression Rating Scale-24 （HDRS-24）， Fugl-Meyer Assessment （FMA）， Modified Barthel Index （MBI）， and Motor Evoked Potential （MEP） latency. ?Results After treatment， the patients in the 5 Hz and 10 Hz groups had significantly improved HDRS-24 score， FMA score， MBI score， and MEP latency （t=6.01-16.30，P<0.05）. Compared with the control group， the 5 Hz and 10 Hz groups had significantly improved HDRS-24 score and MEP latency （F=11.61，5.59;P<0.05）， but had no significant changes in FMA and MBI scores （P>0.05）. There were no significant differences in HDRS-24 score， FMA score， BMI score， and MEP latency between the 10 Hz group and the 5 Hz group （P>0.05）. ?Conclusion The depressive symptoms of patients with PSD are improved after treatment with high-frequency rTMS， but 5 Hz and 10 Hz stimulations are not significantly different in improving depressive symptoms and motor function.

[KEY WORDS] stroke; depression; transcranial magnetic stimulation; treatment outcome

腦卒中是由于血管因素引起局灶性或全身性腦損傷的臨床綜合征，臨床癥狀持續(xù)24 h或更長時間甚至導致死亡 [1]。卒中后抑郁（PSD）是腦卒中后嚴重并發(fā)癥之一，見于約1/3的腦卒中病人，使病人康復參與能力下降，降低對藥物依從性[2]。臨床上主要應用抗抑郁藥物治療PSD，但由于藥物起效慢且有副作用，使PSD病人抑郁癥狀改善及運動功能恢復不理想[3]。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）廣泛運用于PSD的治療，高頻刺激比低頻刺激對抑郁癥狀緩解效果更明顯[3]，但是最有效的高頻rTMS治療參數(shù)尚不清楚[4]。研究表明，rTMS刺激頻率越高，治療效果越好，但是副作用也越大[5]。也有研究顯示，包括頻率在內(nèi)的參數(shù)優(yōu)化無法產(chǎn)生更好的功效[6]。到目前為止，絕大多數(shù)研究使用的高頻刺激頻率范圍在5～20 Hz之間[7-9]，尚沒有研究比較不同的高頻刺激頻率對PSD病人抑郁癥狀及運動功能的影響。本文研究不同頻率高頻rTMS對PSD病人抑郁癥狀和運功功能的影響，以期為更好地應用高頻rTMS治療PSD提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2018年11月—2019年6月，選取在我科進行康復治療的PSD病人45例為研究對象。納入標準：①疾病診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]和《中國腦出血診治指南（2014）》[11];②經(jīng)顱腦CT和（或）MRI證實為腦卒中;③抑郁發(fā)作診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》（CCMD-3）或《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第Ⅵ版（DSM-Ⅵ）抑郁發(fā)作的診斷標準;④漢密爾頓抑郁量表24項版（HDRS-24）評分≥8分;⑤簽署知情同意書。排除標準：①卒中前有精神疾病;②伴有意識障礙、失語及認知障礙等;③有癲癇發(fā)作病史;④顱腦、心臟等植入金屬物病人。應用隨機數(shù)字表法分為5 Hz組、10 Hz組和對照組，各15例。5 Hz組2例病人因突然出院而中途退出，10 Hz組病人1例因抵觸經(jīng)顱磁刺激而退出。最終42例病人納入研究。3組病人一般資料比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。本研究經(jīng)青島大學醫(yī)學倫理委員會審查通過，并在中國臨床試驗注冊中心完成試驗注冊（編號：ChiCTR1800020468）。

1.2 治療方法

各組病人均給予常規(guī)治療及抗抑郁藥物治療。常規(guī)治療包括康復訓練及藥物治療（抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、降壓、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物）。抗抑郁治療應用抗抑郁藥物鹽酸舍曲林（商品名為左洛復），藥物劑量50 mg每天1次。5 Hz組加用頻率為5 Hz的rTMS，10 Hz組加用頻率為10 Hz的rTMS，對照組加用假刺激。rTMS治療方案：使用經(jīng)顱磁刺激儀（依瑞德磁場刺激儀，CCY-IA），刺激線圈為外直徑125 mm的圓形線圈，最大磁場為3.0 T，刺激部位為左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)[12]，刺激強度均為100%靜息運動閾值（RMT，為對患側(cè)進行連續(xù)10個刺激引出至少5個>50 μV運動誘發(fā)電位振幅的最小刺激強度）[13]。假刺激方法：將線圈垂直置于病人左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，使病人能夠聽見rTMS的聲音，但無刺激作用效果。3組刺激均為每天1次，每次20 min，每周5次，共治療15次。3組均于治療3周后進行療效評定。

1.3 療效評定指標

1.3.1 HDRS-24評分 HDRS-24總共24項評分項目，每個項目為0～4分，總分為96分?？偡?8分為正常，8～20分可能有抑郁癥，21～35分有抑郁癥，總分>35分為嚴重抑郁癥[14]。

1.3.2 反應率和緩解率[15] 反應率是指HDRS-24總分降低至少50%的病人占該組病人的比例，緩解率是指HDRS-24評分不超過8分的病人占該組病人的比例。

1.3.3 Fugl-Meyer運動評估量表（FMA）評分FMA分為上肢及下肢兩部分，上肢部分包括33項，每項0～2分，總計66分;下肢部分包括17項，每項0～2分，總計34分。

1.3.4 改良Barthel指數(shù)（MBI）評分 MBI總共10項，包括進食、洗澡、穿衣、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、行走、上樓梯及修飾，每項0～10分，總分100分。

1.3.5 運動誘發(fā)電位（MEP）潛伏期 MEP指用經(jīng)顱磁刺激儀作用于頭部M1區(qū)，在對側(cè)拇短展肌表面電極記錄得到的運動誘發(fā)電位[16]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料結(jié)果以±s形式表示，治療前與治療后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗;多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Turkey檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) ?果

2.1 各組治療前后HDRS-24評分比較

治療前，3組病人HDRS-24評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與同組治療前相比較，對照組治療后HDRS-24評分有所減少，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;5 Hz組、10 Hz組治療后HDRS-24評分均減少，差異有顯著意義（t=14.38、16.30，P<0.05）。與對照組相比較，5 Hz組、10 Hz組治療后HDRS-24評分減少，差異有統(tǒng)計學意義（F=11.61，P<0.05）;5 Hz組與10 Hz組HDRS-24評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 各組反應率和緩解率比較

對照組無達到反應或者緩解標準病人。5 Hz組中有1例病人達到緩解標準，5例病人達到反應標準，緩解率和反應率分別為7.7%、38.5%;10 Hz組中有2例病人達到緩解標準，6例病人達到反應標準，緩解率和反應率分別為14.3%、42.9%。3組反應率比較，差異有顯著性（χ2=8.347，P<0.05）。

2.3 各組治療前后FMA評分比較

治療前，3組FMA評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與同組治療前相比較，對照組治療后FMA評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;5 Hz組、10 Hz組治療后FMA評分升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.43、15.33，P<0.05）。3組間FMA評分比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.85，P>0.05）。見表3。

2.4 各組治療前后MBI比較

治療前，3組MBI評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與同組內(nèi)治療前比較，對照組治療后MBI評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;5 Hz組、10 Hz組治療后MBI評分升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.01、9.51，P<0.05）。3組間比較，MBI評分差異無統(tǒng)計學意義（F=1.95，P>0.05）。見表4。

2.5 各組治療前后MEP潛伏期比較

治療前，3組MEP潛伏期比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與同組治療前比較，對照組治療后MEP潛伏期差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;5 Hz組、10 Hz組治療后MEP潛伏期縮短，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.44、11.09，P<0.05）。與對照組比較，5 Hz組、10 Hz組治療后MEP潛伏期縮短，差異有統(tǒng)計學意義（F=5.59，P<0.05）。治療后，5 Hz組與10 Hz組MEP潛伏期差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.6 不良反應

治療過程中，5 Hz組病人未出現(xiàn)任何不適。10 Hz組中有1例病人行rTMS治療時有頭痛不適，經(jīng)過1周治療后，病人逐漸適應;1例病人rTMS治療后仍有頭痛，對該病人未做特殊處理，予以觀察，病人可耐受，繼續(xù)治療。其余病人在治療過程中無頭暈、癲癇等情況出現(xiàn)。

3 討 ?論

PSD是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一[17]。rTMS治療腦PSD的神經(jīng)生理機制復雜，研究結(jié)果已顯示，PSD與腦基底核、額葉、白質(zhì)高信號及連接網(wǎng)絡的中斷相關(guān)[18-21]，rTMS刺激過程中通過調(diào)節(jié)體內(nèi)5-羥色胺等遞質(zhì)水平可促進腦內(nèi)連接網(wǎng)絡的重構(gòu)，也可通過促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達、增加白質(zhì)各向異性分數(shù)（FA）值和調(diào)節(jié)神經(jīng)生化作用等來改善PSD癥狀[22-23]。同時，高頻率的刺激能改善病人的淡漠情緒，增強病人的幸福感。

JORGE等[24]于2004年首次應用rTMS治療PSD，他們應用10 Hz頻率刺激左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，經(jīng)過10次刺激之后抑郁癥狀明顯改善，同時病人HDRS評分降低，反應率和緩解率增加。本研究主要觀察指標為HDRS-24評分，HDRS-24是評價腦血管病病人抑郁癥狀嚴重程度的可靠指標，應用于大多數(shù)PSD的研究中[24]。本文研究結(jié)果顯示，治療后5 Hz組和10 Hz組病人的HDRS-24評分均較治療前降低，并且兩組評分較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義;5 Hz組與10 Hz組HDRS-24評分差異無統(tǒng)計學意義，提示高頻rTMS對PSD病人的癥狀有改善作用，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[7，25-27]。但是5 Hz及10 Hz頻率治療效果沒有差異，與BERLIM等[6]研究一致。同時，本研究結(jié)果還顯示，5 Hz組、10 Hz組反應率均較對照組好，差異有顯著性，表明高頻rTMS可以改善PSD病人的抑郁癥狀，但是不同頻率治療組間的反應率及緩解率差異無統(tǒng)計學意義，考慮與樣本量較小有關(guān)，未來需要更大的樣本量進行研究。

此外，本研究運動功能評估結(jié)果顯示，3組病人治療后的FMA、MBI評分均有提高，其中5 Hz組、10 Hz組治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義。既往研究認為，左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與初級運動皮質(zhì)和額葉、頂葉皮質(zhì)運動網(wǎng)絡內(nèi)的其他運動區(qū)域有很強的聯(lián)系[28]。VANDERWERKER等[29]研究認為，rTMS可以提高個體的恢復能力和更頻繁鍛煉的愿望，并且可能以更大的強度鍛煉。也有Meta分析認為，高頻rTMS可增加PSD病人康復訓練的熱情，對PSD病人的日常生活能力改善也有積極作用[5]。此外，GU等[28]使用改良Brunnstrom分類、Holden步行功能分級及運動指數(shù)對10 Hz rTMS干預后的PSD病人進行評分，結(jié)果顯示，病人的運動功能沒有任何顯著改善，認為改良Brunnstrom分類、Holden步行功能分級及運動指數(shù)評分可能無法反映運動功能的變化。本文研究結(jié)果也顯示，治療后5 Hz組與10 Hz組FMA、BMI評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，與GU等[28]研究結(jié)果相似。認為FMA及MBI可能無法反映運動功能的變化，需要尋找更敏感的運動功能評估量表，或者需要更大的樣本量來研究高頻rTMS對PSD病人運動功能改善的影響。本研究結(jié)果還顯示，對照組治療前后FMA及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與PSD病人情緒低落、不能配合康復訓練有關(guān)。

在運動功能評價指標中，MEP潛伏期反映中樞運動傳導時間，腦卒中后病人的MEP潛伏期明顯延長[30]。本文結(jié)果顯示，治療后5 Hz組及10 Hz組的MEP潛伏期均較治療前縮短，差異有顯著性，與對照組比較差異亦有統(tǒng)計學意義，提示rTMS治療PSD的同時能促進神經(jīng)損傷的修復，從而促進神經(jīng)傳導的恢復，但是其具體機制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可以促進受損神經(jīng)網(wǎng)絡的功能重建和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)修復[22]，這可能是本文研究5 Hz組及10 Hz組病人的MEP潛伏期較對照組顯著縮短的原因。應用MEP潛伏期評價PSD病人運動功能相較于其他運動功能量表可能更加敏感。

綜上所述，高頻rTMS能有效改善PSD病人抑郁癥狀，但是5 Hz和10 Hz兩種頻率對PSD病人抑郁癥狀及運動功能的影響沒有明顯差異。本研究存在以下局限：①只進行了3周15次治療，未對病人繼續(xù)進行隨訪，無法了解rTMS對PSD病人的遠期影響;②沒有結(jié)合影像學評估PSD病人rTMS治療前后大腦結(jié)構(gòu)的變化。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）