許維國

天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院肝病內(nèi)科 (天津 300454)

丙型肝炎屬于全球性公共健康問題，主要臨床表現(xiàn)為隱匿性、慢性、進(jìn)展性。隨著病情的發(fā)展會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞受到HCV-RNA感染，病毒隨之在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，甚至發(fā)展為肝硬化，危及患者的生命安全。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有1.85億丙型肝炎患者，而我國HCV-RNA感染率為3%左右，且呈逐年增長的趨勢[1]。當(dāng)前，臨床治療該疾病以控制HCV-RNA感染為主。研究表明，索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋具有較強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制的作用，且實(shí)現(xiàn)了無干擾素參與，在各種基因型的丙型肝炎治療中顯示出一定的有效性[2]。本研究主要探討索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋對(duì)丙型肝炎患者肝功能及持續(xù)病毒應(yīng)答的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年12月我院收診的145例丙型肝炎患者作為研究對(duì)象，依據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組(72例)和試驗(yàn)組(73例)。對(duì)照組男45例，女27例；年齡47～71歲，平均(52.8±4.3)歲；平均病程(5.9±2.4)年。試驗(yàn)組男44例，女29例；年齡48～70歲，平均(53.2±6.6)歲；平均病程(5.8±2.2)年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《丙型肝炎防治指南》[3]中疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)；HCV-RNA檢測結(jié)果顯示陽性；慢性肝衰竭且行規(guī)律透析，合并慢性丙型肝炎；患者及家屬已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝癌、肝硬化等惡性腫瘤疾?。缓喜⑿?、肺、腎等重要器官疾??；酒精性肝病、失代償期肝硬化；合并人類免疫缺陷病毒感染；妊娠期、哺乳期；精神疾病。

1.2 方法

對(duì)照組給予索非布韋(印度NATCO公司，批號(hào)：455661，規(guī)格：400 mg×28片)口服，400 mg/次，1次/d；同時(shí)，給予利巴韋林(浙江誠意藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19993828，規(guī)格：0.15 g/粒)口服，0.3 g/次，3次/d。

試驗(yàn)組給予索非布韋口服，400 mg/次，1次/d；同時(shí)，給予達(dá)卡他韋(北京百靈威科技有限公司，CAS：1009119-64-5，規(guī)格 60 mg/片)口服，60 mg/次，1次/d。

兩組均持續(xù)治療24周。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

比較兩組治療后的肝功能、病毒應(yīng)答率及HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率。(1)利用東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥廠提供的HCV-RNA定量檢測試劑盒行HCV-RNA基因檢測，確定HCV基因型，包括1a、1b、2a、2b型。(2)利用全自動(dòng)生化分析儀檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素等肝功能指標(biāo)水平，以評(píng)估肝功能。(3)病毒應(yīng)答包括4種，快速病毒應(yīng)答為第4周無法定量檢測到HCV-RNA；早期病毒應(yīng)答為第12周定量檢測到HCV-RNA下降>2log10或小于檢測限；結(jié)束時(shí)病毒應(yīng)答為檢測結(jié)果定性為陰性以及定量檢測為最低限；持續(xù)病毒應(yīng)答為治療后開展24周隨訪，定量檢測結(jié)果為陰性或檢測值低于最低檢測限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率比較

治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素等肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率比較[例(%)]

2.2 兩組病毒應(yīng)答率比較

試驗(yàn)組快速病毒應(yīng)答率、早期病毒應(yīng)答率、結(jié)束時(shí)病毒應(yīng)答率、持續(xù)病毒應(yīng)答率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組病毒應(yīng)答率比較[例(%)]

2.3 兩組HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率比較

治療12周后，試驗(yàn)組71例HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為97.26%；對(duì)照組57例HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為79.17%；試驗(yàn)組HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

丙型肝炎起病隱匿，是腎病患者中較常見的一種病毒性肝炎。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年感染HCV-RNA致死的病例有35萬例左右；在透析患者中，丙型肝炎患者占比3.6%～15.2%[4]。隨著病情的進(jìn)展，丙型肝炎會(huì)發(fā)展成肝硬化或肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，即使未發(fā)生終末期肝病，也會(huì)對(duì)患者移植成功率造成影響。目前，臨床首選復(fù)方制劑聯(lián)合用藥的方案治療該疾病，在一定程度上滿足了臨床治療的需求，具有全口服療程短、服用便捷、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，能夠減緩進(jìn)展為肝硬化[5]。

索非布韋是HCV-RNA非結(jié)構(gòu)蛋白5B聚合酶核苷類似物抑制劑，是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的對(duì)HCV-RNA非結(jié)構(gòu)蛋白5B聚合酶具有針對(duì)性的直接抗病毒藥物，并被廣泛應(yīng)用于丙型肝炎的臨床治療中，且口服療效較佳[6]。其作用機(jī)制是：索非布韋在宿主肝細(xì)胞中磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚訟TP，與特異性NS5B聚合酶高度保守的活化位點(diǎn)相互競爭，且進(jìn)入合成的核苷酸鏈中，進(jìn)而中止丙型肝炎病毒基因組的復(fù)制。此外，在丙型肝炎的臨床治療中，索非布韋能夠顯著緩解HCV基因型1、2、3型患者的臨床癥狀[7]。

達(dá)卡他韋為丙型肝炎病毒NS5A抑制劑，在2015年獲得FDA批準(zhǔn)，可聯(lián)合索非布韋用于丙型肝炎病毒基因3型的治療中[7]。其作用機(jī)制是：達(dá)卡他韋對(duì)丙型肝炎病毒編碼的NS5A具有高度選擇性抑制作用，可結(jié)合NS5A蛋白結(jié)構(gòu)域Ⅰ的N-端，其中NS5A蛋白結(jié)構(gòu)域Ⅰ是RNA與NS5AX相結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，進(jìn)而對(duì)非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A功能形成干擾。此外，達(dá)卡他韋對(duì)病毒組裝和病毒RNA復(fù)制具有一定的抑制作用[8]。

索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋能夠直接干擾與阻斷丙型肝炎病毒核苷酸鏈的復(fù)制。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素等肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組快速病毒應(yīng)答率、早期病毒應(yīng)答率、結(jié)束時(shí)病毒應(yīng)答率、持續(xù)病毒應(yīng)答率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，試驗(yàn)組HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋治療丙型肝炎患者的臨床療效較高，可改善患者的肝功能指標(biāo)。