田曉琦，羅渝昆，張 穎，宋 青，任 玲，張 艷，姜 波

1南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，天津 300071 2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院超聲科，北京 100853

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是一種預(yù)后良好的疾病，但其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)24.1%～64.1%[1- 3]，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(central compartment lymph node dissection，CLND)一直存在較大爭(zhēng)議[4- 6]。由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的解剖位置較復(fù)雜且受氣管內(nèi)氣體回聲的干擾，超聲檢查對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central compartment lymph node metastasis，CLNM)的檢出率非常有限，據(jù)報(bào)道敏感性?xún)H為10.9%～36.2%[7]。如何于術(shù)前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，篩選出最有可能發(fā)生CLNM的患者，對(duì)治療方式的選擇尤為重要。本研究旨在聯(lián)合患者臨床特點(diǎn)及超聲特征，構(gòu)建預(yù)測(cè)PTC CLNM的量化模型，為下一步開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)分層的PTC治療決策提供依據(jù)。

資料和方法

資料來(lái)源2018年1月至2019年1月首次行甲狀腺癌手術(shù)并于術(shù)前在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院超聲科行超聲檢查的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)至少1個(gè)疑似惡性結(jié)節(jié)，并行穿刺活檢證實(shí)為惡性；(2)于我院接受初次甲狀腺手術(shù)(腺葉切除或任何類(lèi)型的甲狀腺切除術(shù))并行CLND；(3)術(shù)后病理證實(shí)為PTC；(4)術(shù)前未接受其他治療；(5)術(shù)前3個(gè)月內(nèi)于我院超聲科接受甲狀腺超聲檢查且圖像信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理類(lèi)型非PTC；(2)未清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；(3)發(fā)生淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移，即側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移；(4)有頭頸部放射治療史及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)合并其他部位惡性腫瘤的患者；(6)患者超聲圖像信息不全。共有577例患者入選，其中，男148例(25.6%)，女429例(74.4%)，平均年齡(43.8±11.4)歲(15～78歲)，結(jié)節(jié)平均最大徑(1.13±0.69)cm(0.3～5.1 cm)。根據(jù)相同的入排標(biāo)準(zhǔn)，從2019年2月至7月于我院行甲狀腺癌手術(shù)患者中篩選出278名患者納入驗(yàn)證組，其中，男71例(25.5%)，女207例(74.5%)，平均年齡為(43.1±10.6)歲(16～76歲)，結(jié)節(jié)平均最大徑(1.45±0.63)cm(0.4～5.5 cm)。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

超聲檢查常規(guī)超聲檢查采用IU22型超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)，探頭頻率7～12 MHz；Siemens S2000超聲診斷儀(德國(guó)西門(mén)子公司)，頻率為7～12 MHz。檢查時(shí)患者取平臥位，對(duì)患者甲狀腺雙側(cè)腺體及峽部和頸部各區(qū)進(jìn)行常規(guī)掃查。記錄患者資料，臨床指標(biāo)包括患者年齡、性別；超聲指標(biāo)包括腫瘤多灶性(單灶、多灶)，腫瘤最大徑(D≤1 cm，1 cm2 cm)，其中多灶腫瘤中結(jié)節(jié)大小按最大腫瘤的最大徑分類(lèi)，縱橫比(橫切面：<1或≥1)、腫瘤位置分為左葉、右葉、峽部，上部(按1/3劃分)、中部(縱切面)、下部，內(nèi)側(cè)、中部(橫切面)、外側(cè)，是否合并橋本甲狀腺炎，腫瘤是否接觸相鄰被膜，結(jié)節(jié)內(nèi)是否伴微鈣化，微鈣化在腫瘤內(nèi)是否呈彌漫性分布，血流分級(jí)(參照Adler分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：無(wú)明顯血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部無(wú)明顯血流顯示；1級(jí)：少量血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部可見(jiàn)1～2個(gè)點(diǎn)狀或短棒狀血流；2級(jí)：中等血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部見(jiàn)3～4個(gè)點(diǎn)條狀或1條清晰的長(zhǎng)條狀血流信號(hào)；3級(jí)：豐富血供，結(jié)節(jié)內(nèi)部見(jiàn)5個(gè)以上點(diǎn)狀血流，或2條以上長(zhǎng)條血流[8])，并記錄術(shù)前中央淋巴結(jié)的超聲評(píng)估情況。在預(yù)先不知道病理結(jié)果的情況下，由2名具有中級(jí)以上職稱(chēng)的超聲醫(yī)師對(duì)每個(gè)患者聲像圖進(jìn)行重新判讀；當(dāng)2名醫(yī)生判讀結(jié)果出現(xiàn)不一致時(shí)，協(xié)商一致后記錄判讀結(jié)果。

CLNM評(píng)價(jià)方法以代入模型所得危險(xiǎn)評(píng)分為檢驗(yàn)變量，以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，確定靈敏度與特異度之和最大時(shí)的診斷臨界值。以此臨界值為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估PTC患者CLNM情況。當(dāng)把患者資料代入模型得出結(jié)果大于或等于臨界值時(shí)，該患者記為陽(yáng)性，即提示其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評(píng)估為轉(zhuǎn)移。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0及STATA 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類(lèi)變量用率或比描述，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用二元Logistic回歸分析；模型評(píng)估臨界點(diǎn)的確定采用ROC曲線，診斷臨界點(diǎn)選擇靈敏度和特異度之和最大時(shí)的數(shù)值；以術(shù)后病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算診斷試驗(yàn)四格表資料的靈敏度、特異度和約登指數(shù)；統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性設(shè)為0.05，均為雙側(cè)。

結(jié) 果

577例患者中，有262例(45.4%)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)發(fā)生CLNM，CLNM組與非CLNM組患者在年齡(χ2=25.885，P<0.001)、性別(χ2=30.402，P<0.001)、結(jié)節(jié)數(shù)目(χ2=4.172，P=0.041)、結(jié)節(jié)最大徑(χ2=75.939，P<0.001)、與被膜關(guān)系(χ2=16.942，P<0.001)、伴微鈣化(χ2=59.426，P<0.001)及血流分級(jí)(χ2=43.320，P<0.001)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 建模組患者臨床特點(diǎn)及超聲特征的單因素分析[n(%)]

將建模組PTC患者所有資料均納入Logistic回歸分析，通過(guò)逐步向前向后法，以赤池信息量準(zhǔn)則為標(biāo)準(zhǔn)篩選最優(yōu)模型，最終納入患者性別(P<0.001)、年齡45～55歲(P=0.004)，≥55歲(P=0.003)、結(jié)節(jié)最大徑1～2 cm(P<0.001)、最大徑>2 cm(P=0.008)、結(jié)節(jié)多灶性(P=0.029)、合并微鈣化(P=0.019)、微鈣化呈彌漫性分布(P=0.001)和血流分級(jí)2～3級(jí)(P=0.002)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型方程(表2)，進(jìn)入模型的變量均設(shè)為啞變量。建模組的校對(duì)曲線顯示，CLNM預(yù)測(cè)概率與實(shí)際CLNM概率擬合度較好，AUC為0.78(95%CI：0.74～0.82)(圖1)。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

A.預(yù)測(cè)模型在建模組中的ROC曲線；B.預(yù)測(cè)模型在建模組中的校對(duì)曲線

驗(yàn)證組278例患者中，有140例(50.36%)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)發(fā)生CLNM，將驗(yàn)證組患者參數(shù)代入模型，計(jì)算每個(gè)患者發(fā)生CLNM的概率即危險(xiǎn)評(píng)分，以術(shù)后病理為金標(biāo)準(zhǔn)，所得AUC為0.70(95%CI：0.67～0.76)，因此模型具有較好的預(yù)測(cè)效能(圖2)。采用ROC曲線確定診斷臨界點(diǎn)，當(dāng)危險(xiǎn)評(píng)分為0.35時(shí)，此模型預(yù)測(cè)CLNM的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為 73.5%、61.7%和0.352。

A.預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證組中的ROC曲線；B.預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證組中的校對(duì)曲線

討 論

關(guān)于PTC的預(yù)防性CLND，一部分學(xué)者認(rèn)為可降低其復(fù)發(fā)率，并且可改變部分患者的TNM分期[9]，影響術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及I131治療決策[6]。另一部分認(rèn)為目前仍缺乏足夠的證據(jù)表明預(yù)防性CLND在降低復(fù)發(fā)率和改善預(yù)后等方面有益，而且會(huì)增加潛在的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此針對(duì)PTC患者CLNM的可能性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層是很有必要的。

本研究結(jié)果顯示，較大體積或多灶性結(jié)節(jié)發(fā)生CLNM的可能性更大，這些因素已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[11- 13]。此外，年輕及男性均對(duì)CLNM具有較高的預(yù)測(cè)作用[14]。作為術(shù)前工具，模型的預(yù)測(cè)性能依賴(lài)超聲檢查的準(zhǔn)確性，Zhao等[15]將PTC患者腫瘤大小的超聲測(cè)量與病理進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)超聲的判斷比較準(zhǔn)確，與病理測(cè)量具有良好的相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)多灶性PTC的研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)病灶在75.9%病例中都能被準(zhǔn)確識(shí)別[13]，超聲檢查確定的多灶性與組織病理學(xué)結(jié)果比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此基于超聲特征的預(yù)測(cè)模型是相對(duì)準(zhǔn)確且穩(wěn)定的。此外本研究發(fā)現(xiàn)，富血供PTC病灶容易發(fā)生CLNM，其機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)表達(dá)相關(guān)[16]，隨著結(jié)節(jié)增大瘤內(nèi)血管受各種血管生成因子的誘導(dǎo)而快速增殖，形成大量紊亂的血管網(wǎng)，血供逐漸豐富PTC血管生成越活躍，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。本研究還發(fā)現(xiàn)，微鈣化尤其是彌漫性分布微鈣化的存在與CLNM高度相關(guān)，病灶內(nèi)伴有彌漫性微鈣化的患者，86.27%均發(fā)生了CLNM。Bai等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PTC中砂礫體的存在與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期具有顯著相關(guān)性，砂礫體在超聲上主要表現(xiàn)為微鈣化，有微鈣化存在的腫瘤中一些細(xì)胞因子如骨形態(tài)發(fā)生蛋白- 1、骨橋蛋白等呈高表達(dá)[18]，與PTC侵襲性相關(guān)。因此，超聲征象在一定程度上可反映PTC的病理生物學(xué)行為，有助于預(yù)測(cè)PTC的侵襲性。目前，有多個(gè)研究報(bào)道PTC CLNM的高危因素[19-20]，然而這些研究結(jié)果各有不同，也存在廣泛爭(zhēng)議，而且應(yīng)用的一些指標(biāo)如腺外侵犯、癌細(xì)胞分化程度等僅能通過(guò)術(shù)后病理得知，術(shù)前評(píng)估的價(jià)值有限。

綜上，本研究建立的預(yù)測(cè)模型是基于患者術(shù)前可確定的臨床及超聲特征進(jìn)行評(píng)分，危險(xiǎn)評(píng)分為0.35時(shí)模型預(yù)測(cè)CLNM的靈敏度為73.5%，遠(yuǎn)高于超聲檢查的敏感度。本課題組還將就此模型開(kāi)發(fā)在線應(yīng)用程序，進(jìn)一步推進(jìn)PTC患者的個(gè)性化精準(zhǔn)診治。本研究的局限性在于，此模型的建立基于單中心樣本的回顧性分析，下一步需開(kāi)展多中心、前瞻性驗(yàn)證。