蔡 倩，羅渝昆，李 鑫，蘭 雨，張 艷

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 1超聲診斷科 2介入放射科，北京 100853

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺癌最常見的病理類型。盡管PTC具有惰性生物學(xué)特性[1]，然而，當(dāng)PTC發(fā)生甲狀腺外侵犯(extrathyroidal extension，ETE)時(shí)，患者預(yù)后較差[2-3]。有研究表明，PTC合并ETE者，術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率增加兩倍[4]。此外，PTC是否發(fā)生ETE是決定腫瘤TNM分期和手術(shù)方案的重要參考因素，準(zhǔn)確的術(shù)前診斷有助于指導(dǎo)手術(shù)入路和隨后的臨床處理[5]。因此，提高診斷ETE的準(zhǔn)確性極為重要。目前，常規(guī)超聲(ultrasound，US)是診斷ETE的主要影像學(xué)檢查方法，但存在靈敏度、特異度與準(zhǔn)確度較低等不足[6]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)能夠更好地反映病灶的血供及周圍浸潤情況。因此，本研究評(píng)估了CEUS對(duì)ETE的診斷價(jià)值，以期為PTC患者是否存在ETE提供一種更準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查方法。

資料和方法

資料來源2017年4月至2019年4月在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心行手術(shù)治療且病理結(jié)果為PTC的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為PTC；(2)留取圖像完整，陽性結(jié)節(jié)橫切面和縱切面均留圖；(3)超聲觀察結(jié)節(jié)與手術(shù)病理定位結(jié)節(jié)一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有甲狀腺外傷等非腫瘤侵犯原因?qū)е碌谋荒て茐?、中斷者?2)甲狀腺結(jié)節(jié)行局部消融治療者；(3)伴有亞急性甲狀腺炎或曾接受過甲狀腺腫瘤手術(shù)，致被膜處局部瘢痕形成者；(4)病理結(jié)果不明確被膜是否侵犯者。共有172例患者入選，其中，男49例，女123例，平均年齡(43.45±11.43)歲(17～78歲)；共184個(gè)結(jié)節(jié)，單發(fā)結(jié)節(jié)160例，多發(fā)結(jié)節(jié)12例，結(jié)節(jié)平均最大徑為(11.71±5.71)mm(4～38 mm)。所有患者術(shù)前均行US及CEUS檢查，后經(jīng)手術(shù)病理確診為PTC。所有患者均為首次甲狀腺手術(shù)治療，均行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；其中，35例患者同時(shí)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

US檢查采用百盛MyLab Twice彩色多普勒超聲儀，探頭為LA523，頻率為4～13 MHz。超聲造影劑以六氟化硫凍干粉劑(意大利Bracco公司)與生理鹽水5 ml溶液配置成微泡混懸液，人工震蕩搖勻。患者取仰臥位，充分暴露頸部。常規(guī)灰階掃描下記錄病灶位置、數(shù)目、大小、回聲及形態(tài)，觀察結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜周圍組織的關(guān)系，記錄與被膜接近的結(jié)節(jié)圖像，隨后在多普勒模式下觀察結(jié)節(jié)的血流豐富程度、結(jié)節(jié)血管是否延伸出被膜，分析結(jié)節(jié)是否存在甲狀腺外侵犯。

CEUS檢查在US基礎(chǔ)上選擇最佳觀察切面后，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注1.5 ml微泡混懸液，隨即團(tuán)注生理鹽水5 ml。在CEUS模式下進(jìn)行觀察并記錄結(jié)節(jié)增強(qiáng)范圍、增強(qiáng)水平以及結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜周圍組織的關(guān)系。

圖像判讀 采用雙盲法，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師對(duì)US及CEUS圖像進(jìn)行分析，如果診斷結(jié)果存在明顯差異，則由1名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師共同商討后做出診斷。參照中國CEUS臨床應(yīng)用指南[7]，將PTC增強(qiáng)的強(qiáng)度與周圍甲狀腺組織對(duì)照，低于甲狀腺組織者為低增強(qiáng)結(jié)節(jié)，等同于甲狀腺組織者為等增強(qiáng)結(jié)節(jié)，高于甲狀腺組織者為高增強(qiáng)結(jié)節(jié)。被膜侵犯的US診斷標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺被膜回聲中斷或消失。被膜侵犯的CEUS診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)節(jié)處甲狀腺被膜連續(xù)性中斷[8]；或結(jié)節(jié)增強(qiáng)(等或高增強(qiáng))范圍超過甲狀腺被膜。

診斷金標(biāo)準(zhǔn)以手術(shù)病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，ETE定義為癌組織突破甲狀腺被膜，并侵犯臨近組織結(jié)構(gòu)，包括骨骼肌、脂肪、血管及神經(jīng)等[9- 10]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；組間敏感度、特異度及準(zhǔn)確性的比較采用McNemar 檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)評(píng)估US及CEUS對(duì)ETE的診斷效能，AUC之間的比較采用Z檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況172例患者共有184個(gè)癌結(jié)節(jié)，其中90個(gè)存在ETE，94個(gè)無ETE。ETE組和非ETE組在年齡、性別、病灶平均直徑及病灶最大直徑方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；在峽部與側(cè)葉分布方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.67，P=0.02)，但在左、右葉分布方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.66，P=0.20)(表1)。

表1 172例甲狀腺乳頭狀癌患者的一般情況

172例患者中，68例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中50例(73.5%)發(fā)生ETE，18例(26.5%)未發(fā)生ETE；104例患者無轉(zhuǎn)移，其中37例(35.6%)發(fā)生ETE，67例(64.4%)未發(fā)生ETE；ETE在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.69，P=0.000)。

診斷效能US診斷ETE的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為60.0%、86.2%和73.4%，CEUS分別為78.9%、89.4%和84.2%；其中，CEUS診斷ETE的靈敏度(P=0.000)和準(zhǔn)確度(P=0.009)均明顯高于US，但在特異度間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.375)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CEUS診斷ETE的AUC(0.84)高于US(0.73)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.24，P=0.01)(圖1)。

圖1 常規(guī)超聲和超聲造影診斷甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺外侵犯的受試者工作特征曲線

184個(gè)結(jié)節(jié)中，CEUS表現(xiàn)為低增強(qiáng)者128個(gè)，其中61個(gè)診斷為ETE，病理證實(shí)56個(gè)(91.8%)有ETE；CEUS表現(xiàn)為等增強(qiáng)者34個(gè)，其中12個(gè)診斷為ETE，病理證實(shí)8個(gè)(66.7%)有ETE；CEUS表現(xiàn)為高增強(qiáng)者22個(gè)，中8個(gè)為ETE，病理證實(shí)7個(gè)(87.5%)有ETE(圖2～4)。CEUS診斷ETE的靈敏度，特異度及準(zhǔn)確度在3組中的順序分別為：低增強(qiáng)組>高增強(qiáng)組>等增強(qiáng)組(表2)。

US：常規(guī)超聲；CEUS：超聲造影

A.甲狀腺右葉下極低回聲結(jié)節(jié)，邊緣不規(guī)則，內(nèi)見微小鈣化；B.US示結(jié)節(jié)前方被膜輪廓向外突出(左圖箭頭)，CEUS示結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期呈不均勻高增強(qiáng)，增強(qiáng)范圍超過前被膜(右圖箭頭)；C.病理結(jié)果為甲狀腺乳頭狀癌并且存在甲狀腺外侵犯(紅色箭頭)(HE，×200)

A.甲狀腺右葉中下部腺體內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)，邊緣不規(guī)則，內(nèi)見微小鈣化；B.CEUS示結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期呈不均勻中等增強(qiáng)，結(jié)節(jié)周邊甲狀腺被膜連續(xù)性尚可(左圖)，US示結(jié)節(jié)周邊甲狀腺被膜連續(xù)性可(右圖)；C.病理結(jié)果為甲狀腺乳頭狀癌，腫物侵及未侵透甲狀腺被膜(HE，×100)

表2 超聲造影對(duì)甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺外侵犯的診斷價(jià)值(%)

討 論

目前對(duì)PTC是否發(fā)生ETE的評(píng)估貫穿術(shù)前以及術(shù)中，并最終通過病理確定[1]。參照相關(guān)文獻(xiàn)[2，10]，以明顯侵犯鄰近軟組織和/或血管結(jié)構(gòu)為特征的ETE是惡性腫瘤的一個(gè)高度可靠的信號(hào)，也是一個(gè)不利的預(yù)后指標(biāo)。因此，病理診斷為突破甲狀腺被膜、有明確的甲狀腺周圍軟組織侵犯被本研究納入ETE組。

本研究結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中有50例發(fā)生ETE(73.5%)，未轉(zhuǎn)移組中有37例(35.6%)發(fā)生ETE，ETE在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組之間有明顯差異，提示存在ETE的PTC患者更易發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與Ito等[11]和Nathalie等[12]研究結(jié)果相似。ETE可發(fā)生于甲狀腺的任何位置，本研究發(fā)現(xiàn)位于峽部的結(jié)節(jié)更容易出現(xiàn)ETE，Ha等[13]研究也得出這一結(jié)果。推測(cè)這可能是由于錐狀葉本身的形態(tài)及位置，使得錐狀葉的結(jié)節(jié)更易貼近被膜有關(guān)。而從發(fā)病情況看，患者的年齡、性別、病灶大小與甲狀腺癌結(jié)節(jié)是否發(fā)生ETE無明顯相關(guān)。

US目前是診斷ETE的主要檢查方法。Kamaya等[5]提出US甲狀腺結(jié)節(jié)侵犯被膜的4個(gè)征象：結(jié)節(jié)與被膜接觸、被膜輪廓向外突出、被膜回聲連續(xù)性中斷或消失以及結(jié)節(jié)的血管延伸出被膜。其中，被膜回聲連續(xù)性中斷或消失在診斷 ETE 方面具有較高的敏感度及特異度。然而我們?cè)趯?shí)際操作中發(fā)現(xiàn)，PTC發(fā)生ETE時(shí)，結(jié)節(jié)會(huì)同時(shí)兼具上述幾個(gè)特征，因此我們將被膜回聲連續(xù)性中斷或消失作為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)結(jié)合其他標(biāo)準(zhǔn)做出判斷。部分ETE病例中甲狀腺被膜連續(xù)性尚可，并且未見結(jié)節(jié)的血管延伸出被膜，這可能與US癌結(jié)節(jié)與正常實(shí)質(zhì)間對(duì)比不明顯，癌結(jié)節(jié)假包膜與甲狀腺被膜混淆有關(guān)，造成超聲診斷困難。本研究中4例病理結(jié)果為ETE的結(jié)節(jié)，US顯示病灶與被膜不接觸，CEUS則顯示結(jié)節(jié)增強(qiáng)范圍較US測(cè)量范圍擴(kuò)大且與被膜接觸，考慮為部分癌結(jié)節(jié)周邊呈等回聲，而US顯示病灶較實(shí)際侵襲范圍小所致。高頻超聲下彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)也能對(duì)血流進(jìn)行測(cè)量，但只能檢出粗大管徑且流速較高的血流，但對(duì)被膜侵襲小的腫瘤容易漏診[14]。并且CDFI受人為因素影響大，實(shí)用性、可操作性差，預(yù)測(cè)PTC患者是否ETE存在靈敏度與特異度低等問題。而CEUS作為純血池顯像，對(duì)于微循環(huán)的顯示效果好，能夠較好地反映病變組織的血供分布和血流情況，CEUS圖像下病灶顯示明顯，通過分析強(qiáng)化圖像，可以有效地分析病變范圍，為區(qū)分良惡性病灶界限、分析侵犯范圍提供參考，彌補(bǔ)了US診斷的不足[15]。本研究中，US預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生ETE的靈敏度和準(zhǔn)確性分別為78.9%和84.2%，均明顯高于US的60.0%和73.4%，與Liu等[16]對(duì)PTC患者的研究結(jié)果相似。CEUS和US的特異度分別為89.4%和86.2%，無明顯差異推測(cè)可能與本研究納入的ETE患者相對(duì)較少有關(guān)。ROC曲線是評(píng)價(jià)診斷效能的常用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，本研究結(jié)果顯示，采用CEUS診斷預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生ETE的AUC為0.841，明顯高于US的0.731。

本研究還根據(jù)結(jié)節(jié)CEUS增強(qiáng)水平的不同，將癌結(jié)節(jié)分為低增強(qiáng)組、等增強(qiáng)組和高增強(qiáng)組。以往研究顯示，CEUS的增強(qiáng)水平與病變大小有關(guān)[17- 19]。PTC患者多在結(jié)節(jié)小于10 mm時(shí)表現(xiàn)為低增強(qiáng)，10～20 mm時(shí)表現(xiàn)為等增強(qiáng)，大于20 mm時(shí)表現(xiàn)為高增強(qiáng)。本研究中90.2%的PTC結(jié)節(jié)小于20 mm，這可能是結(jié)節(jié)主要表現(xiàn)為低增強(qiáng)及等增強(qiáng)的原因。目前在我國，許多小的可疑結(jié)節(jié)已經(jīng)通過定期體檢發(fā)現(xiàn)，所以20 mm以上的惡性腫瘤并不多見。本研究中，CEUS對(duì)ETE的檢出率與結(jié)節(jié)增強(qiáng)水平相關(guān)，低增強(qiáng)結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確率最高，其次為高增強(qiáng)結(jié)節(jié)，等增強(qiáng)結(jié)節(jié)檢出率最低，推測(cè)這可能是因?yàn)榈驮鰪?qiáng)結(jié)節(jié)與正常甲狀腺及周圍組織的對(duì)比度大，高增強(qiáng)結(jié)節(jié)對(duì)比度相對(duì)小，等增強(qiáng)結(jié)節(jié)對(duì)比度最小。值得注意的是，由于癌結(jié)節(jié)生長的異質(zhì)性和惡性腫瘤浸潤造成的新生血管損傷等原因，PTC結(jié)節(jié)多呈不均勻增強(qiáng)[17]。因此，PTC結(jié)節(jié)發(fā)生ETE時(shí)微血管走形也是不規(guī)則的，當(dāng)結(jié)節(jié)增強(qiáng)范圍超過被膜且形態(tài)不規(guī)則時(shí)，應(yīng)高度懷疑結(jié)節(jié)發(fā)生ETE。

本研究存在以下局限性：(1)納入樣本量偏??；(2)為單中心研究，納入的樣本有偏態(tài)分布。擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，是本研究需要進(jìn)一步的工作。

綜上，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CEUS對(duì)PTC的ETE診斷效能高于US，并且CEUS對(duì)ETE的檢出率與結(jié)節(jié)增強(qiáng)水平相關(guān)，低增強(qiáng)結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確率最高，其次為高增強(qiáng)結(jié)節(jié)，等增強(qiáng)結(jié)節(jié)檢出率最低。