貴 敏，周詩(shī)晶，王華喬，鄒本勤，熊 專(zhuān)，明 繪

(湖北六七二中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院，湖北 武漢 430079)

新型冠狀病毒肺炎(WHO于今年2月正式命名為COVID-19)是由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的急性呼吸道傳染病，目前在國(guó)內(nèi)疫情已基本得到有效控制，但新型冠狀病毒肺炎疫情在全球依然呈蔓延增長(zhǎng)之勢(shì)，截止2020年6月下旬，全球新型冠狀病毒肺炎累計(jì)確診病例已達(dá)900余萬(wàn)人，死亡已超過(guò)46萬(wàn)人。新型冠狀病毒肺炎雖然多呈輕癥或普通型發(fā)病，恢復(fù)徹底且愈后較好，但重癥及危重型患者病情常?？焖龠M(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥休克等[1]，死亡率較高。目前，新冠病毒疫苗研制尚處于臨床驗(yàn)證階段，對(duì)于治療新型冠狀病毒肺炎尚無(wú)特效藥。在開(kāi)展支持、對(duì)癥及治療患者原發(fā)疾病基礎(chǔ)上，許多學(xué)者積極探索減輕新型冠狀病毒肺炎患者炎癥風(fēng)暴、降低其病死率的治療措施。在疫情爆發(fā)期間，我院在《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的基礎(chǔ)上，加用山莨菪堿(654-2)成功救治一例新型冠狀病毒肺炎危重型患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)探討分析，并報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 病史回顧

患者，女，65歲，因“間斷發(fā)熱6d，眩暈3d伴乏力”于2020年1月24日入院。既往主要病史：有竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率一般40～50次/min)、冠心病、多發(fā)腔隙性腦梗塞、腦白質(zhì)變性病史。入院查體：體溫37.8℃，呼吸頻率24次/min，脈搏78次/min，血壓105/60mmHg，指脈氧飽和度90%；神志清楚，精神差，平車(chē)推入病房；雙肺呼吸音粗、可聞及濕啰音；心率78次/min，心律整齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理雜音；腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及；雙下肢無(wú)浮腫，四肢肌力V-級(jí)，肌張力正常，病理征陰性。

1.2 入院檢查及診斷

2020-01-24患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.16×10-9/L、中性粒細(xì)胞百分比78.9%、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.4×109/L、血小板123×10-9/L，血白蛋白36g/L；凝血功能：PT比值0.8，纖維蛋白原5.2g/L，D-二聚體0.01mg/L；超敏C反應(yīng)蛋白32.4 mg/L；其它肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、肌鈣蛋白I、肌紅蛋白等指標(biāo)均在正常范圍。12導(dǎo)聯(lián)心電圖提示：竇性心律、一度房室傳導(dǎo)阻滯。胸部CT平掃結(jié)果顯示：兩肺多發(fā)片狀毛玻璃影、雙側(cè)胸膜肥厚，提示雙肺感染(見(jiàn)圖1)。2020-01-29患者癥狀加重伴胸悶氣促、呼吸困難，檢查見(jiàn)呼吸頻率30次/min，脈搏68次/min，血壓96/60mmHg，指脈氧飽和度86%。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.07×109/L、中性粒細(xì)胞百分比85.9%、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.38×109/L、血紅蛋白106 g/L；白蛋白30g/L；血鉀3.0mmol/L。胸部CT平掃：提示兩肺感染，右肺大部分受累幾呈“白肺”表現(xiàn)，縱膈少量積液，雙側(cè)胸膜增厚粘連(見(jiàn)圖2)。2020-02-01咽拭子檢測(cè)結(jié)果提示新型冠狀病毒核酸：陽(yáng)性。

結(jié)合患者病史雖無(wú)明顯咳嗽咳痰、但有發(fā)熱乏力，體征提示肺部濕啰音，血常規(guī)白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞均下降，胸部CT提示雙肺感染且進(jìn)展迅速，新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，確診為“新型冠狀病毒肺炎(危重型)”[1]。

1.3 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予氧氣吸入、臥床休息、合理飲食、保證熱量，同時(shí)給予α-干擾素每次500萬(wàn)U、霧化吸入 2次/d，阿比多爾口服 0.2g/次、2次/d，頭孢哌酮他唑巴坦鈉 4.0g/d 分2次靜滴，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液 80mg/d 靜滴，給予免疫球蛋白、白蛋白靜脈滴注，以及提升白細(xì)胞、平衡電解質(zhì)等對(duì)癥支持治療。

2020-01-29患者自覺(jué)眩暈癥狀加重并胸悶氣促、呼吸困難，檢查見(jiàn)體溫正常，呼吸頻率30次/min，脈搏68次/min，血壓96/60 mmHg，指脈氧飽和度86%。因患者及家屬拒絕呼吸支持治療措施，治療在原來(lái)抗感染、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、對(duì)癥支持等基礎(chǔ)上，調(diào)高吸氧流量及濃度，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液，加用山莨菪堿注射液20mg/次、2次/d 靜脈滴注。

2020-02-09患者眩暈癥狀明顯緩解、胸悶氣促減輕，生命體征示體溫正常，呼吸頻率28次/min，脈搏80次/min，血壓100/60 mmHg，指脈氧飽和度90%。復(fù)查胸部CT平掃結(jié)果提示兩肺感染、肺部病變陰影較前密實(shí)，縱膈少量積液較前稍吸收，雙側(cè)胸膜增厚粘連。繼續(xù)予以氧療、維持水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充白蛋白、對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，山莨菪堿注射液減為10mg/次、2次/d 靜脈輸注。

2020-02-14患者眩暈癥狀消失，靜息休息時(shí)無(wú)胸悶氣促癥狀，生命體征示體溫正常，呼吸頻率20次/min，脈搏82次/min，血壓110/60mmHg，指脈氧飽和度96%。再次復(fù)查胸部CT平掃結(jié)果提示兩肺感染有所吸收，縱膈少量積液較前明顯吸收，雙側(cè)胸膜增厚粘連。停用藥物治療。

2020-02-13和02-16兩次采集咽拭子檢測(cè)新型冠狀病毒核酸，結(jié)果均為陰性?；颊咭话闱闆r好，未述明顯不適，于2020-02-20日出院居家隔離觀察。出院1月后于03-31日復(fù)查胸部CT結(jié)果提示雙下肺背側(cè)多發(fā)條索影，雙肺多發(fā)斑片狀稍高密度影，原肺炎病灶基本完全吸收(見(jiàn)圖3)?；颊哐炍丛?gòu)?fù)發(fā)，呼吸頻率18次/min，脈搏76次/min，血壓110/70mmHg，指脈氧飽和度99%，心肺功能恢復(fù)良好，運(yùn)動(dòng)耐力恢復(fù)如初。

2 討 論

新型冠狀病毒肺炎患者多呈輕癥或普通型發(fā)病，多表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等癥狀，癥狀輕微愈后良好。部分危重型的COVID-19患者多在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥休克等。在國(guó)家衛(wèi)健委頒布的第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中，對(duì)疾病的病理改變有較為詳細(xì)地描述：肺泡腔內(nèi)漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成，支氣管腔內(nèi)黏液及黏液栓形成[1]。病變導(dǎo)致的氣—血屏障增厚和氣道阻塞可能是呼吸衰竭的重要病理基礎(chǔ)。有學(xué)者研究認(rèn)為：新型冠狀病毒肺炎的病理學(xué)主要改變靶向于雙肺，侵入后造成肺的彌漫性損傷、水腫、透明膜形成，表現(xiàn)以單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲出為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，和以肺泡上皮損傷為主要特征的病毒性肺炎改變[2]。有臨床觀察顯示，多達(dá)30%的COVID-19患者會(huì)快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[3]。ARDS 病理生理改變主要是肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮的屏障功能受損，通透性增高，肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)大量滲出液積聚，導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣/血流比例失調(diào)，肺的通氣及換氣功能受到嚴(yán)重影響，從而產(chǎn)生頑固的低氧血癥[4]，是急性肺損傷(ALI)發(fā)展至最嚴(yán)重的階段。COVID-19的影像學(xué)改變也常為肺部廣泛性實(shí)變和磨玻璃樣陰影，此為典型的急性肺損傷(ALI)的影像學(xué)表現(xiàn)[5]。

實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，COVID-19重型、危重型患者機(jī)體內(nèi)常有炎癥因子升高[1]。新型冠狀病毒感染后，肺部免疫細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生大量炎癥因子，形成炎癥風(fēng)暴。大量的免疫細(xì)胞和組織液聚集在肺部形成“痰栓”，會(huì)阻塞肺泡與毛細(xì)血管間的氣體交換，嚴(yán)重破壞肺的換氣功能，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征，在肺部CT上表現(xiàn)為大片白色，即“白肺”現(xiàn)象，患者會(huì)呼吸衰竭，直至缺氧死亡。

山莨菪堿是一種M型膽堿受體阻斷劑，近年來(lái)在臨床上，它被廣泛用于治療感染性休克、眩暈、急性胰腺炎、結(jié)石性腎絞痛、支氣管哮喘、糖尿病足、妊娠期高血壓等疾病[6]。其作用機(jī)理主要為對(duì)抗乙酰膽堿所致的平滑肌痙攣，松弛血管平滑肌，改善微循環(huán)，擴(kuò)張肺內(nèi)血管降低肺循環(huán)阻力，使肺實(shí)質(zhì)及間質(zhì)內(nèi)瘀滯的液體向體循環(huán)轉(zhuǎn)移[7]；同時(shí)它還能降低肺循環(huán)血管通透性，拮抗血液向組織的滲出，減輕組織水腫，加快肺循環(huán)血流，使間質(zhì)內(nèi)水分能夠更多地回吸收至血液循環(huán)，提高血氧含量，改善呼吸困難癥狀[8]；山莨菪堿能夠抑制前列腺素和白三烯的合成、降低腫瘤壞死因子-a及白細(xì)胞介素IL-1、IL-17A、IL-17F等的水平[8]，同時(shí)又具有糖皮質(zhì)激素樣抗炎、抗氧化作用[9]，能對(duì)介導(dǎo)肺組織損傷的炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子產(chǎn)生密切的干預(yù)作用，用于新型冠狀病毒肺炎的治療，能夠抑制肺組織炎癥反應(yīng)，緩解肺部炎癥損傷。

此外，有研究顯示，山莨菪堿還具有細(xì)胞保護(hù)的作用，能顯著提高患者SOD活性，減輕過(guò)氧化損傷，起到有效保護(hù)心肌功能作用[10]。山莨菪堿在一定程度上對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)也具有調(diào)節(jié)作用，有助于緩解細(xì)支氣管平滑肌和支氣管痙攣，促進(jìn)通氣量的增加和機(jī)體的換氣功能[11]。同時(shí)對(duì)減少呼吸道黏膜腺體的分泌、改善肺泡彌散、糾正缺氧和改善呼吸功能也有積極作用[12]。

綜上所述，在新型冠狀病毒肺炎重癥/危重癥患者的治療中，早期適時(shí)使用山莨菪堿能夠起到減輕肺組織的炎癥反應(yīng)和炎癥損傷的作用，有效減少患者肺部“痰栓”“微血栓”形成，改善呼吸頻率、氧飽和度、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及胸片表現(xiàn)，對(duì)緩解患者臨床癥狀、縮短病程、降低病死率，能夠產(chǎn)生積極的作用。

3 致 謝

在此論文完成之際，感謝陳鴻馳主任、許先金院長(zhǎng)給予的啟發(fā)和幫助，兩位老師嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致、實(shí)事求是的工作態(tài)度將一直激勵(lì)著我們將來(lái)更好的開(kāi)展相關(guān)研究工作。