馮世堯 任偉

230001 合肥，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)腎內(nèi)科

心血管并發(fā)癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者最主要的死亡原因之一，近年來CKD患者合并肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)越來越引起腎內(nèi)科醫(yī)生的重視。多項研究[1-2]表明合并PAH的終末期腎病及血液透析患者死亡風(fēng)險明顯增加。然而PAH患者臨床表現(xiàn)不典型，往往初診時臨床心功能已達III～IV級(WHO心功能分級)。由于CKD患者體內(nèi)長期存在微炎癥狀態(tài)，而免疫炎癥反應(yīng)同樣參與PAH形成，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為評價炎癥狀態(tài)的簡便指標(biāo)，在CKD的預(yù)后、蛋白尿水平、鈣磷代謝紊亂、心血管并發(fā)癥及腎性貧血等方面有廣泛的應(yīng)用[3]，但對于CKD合并PAH患者是否具有臨床預(yù)測價值，尚不清楚。本研究旨在探討NLR能否作為臨床診斷CKD 5期非透析患者發(fā)生PAH的指標(biāo)之一。

資料與方法

一、研究對象

本研究采用回顧性分析，收集2018年5月至2020年1月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)腎內(nèi)科住院的初診CKD 5期非透析患者病例資料144例。CKD 5期診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease：improving global outcome，KDIGO)指南建議，腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月，且估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已行腎臟替代治療或腎移植患者；(2)感染急性期患者；(3)乙肝肝硬化、艾滋病等傳染病患者；(4)患有自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病患者；(5)慢性阻塞性肺疾病或肺栓塞者；(6)惡性腫瘤者；(7)先天性心臟病或左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于40%者。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)通過，同意豁免知情同意(倫理批件號：2020-P-055)。

本研究收集的144例CKD 5期非透析患者臨床資料中，男83例，女61例，年齡(52.7±14.6)歲，范圍24～83歲；有48例(33.3%)合并糖尿病。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎75例(52.1%)、糖尿病腎病36例(25.0%)、其他原因20例(13.9%)、不明原因13例(9.0%)。

二、方法

1.資料收集 收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、腎臟原發(fā)病及合并癥(如糖尿病等)。留取患者入院時的血液樣本，采用貝克曼LH750五分類血細胞分析儀檢測白細胞(white blood cell，WBC)總數(shù)、中性粒細胞(neutrophils，NEU)絕對值、淋巴細胞(lymphocyte，LYM)絕對值、單核細胞(monocyte，MON)絕對值、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)計數(shù)；采用西門子BNP特定蛋白分析儀檢測C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)；采用貝克曼AU5800生化分析儀，流水檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL)、血肌酐、血尿素氮、白蛋白；采用西門子IMMULITE 2000檢測全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)；采用亞鐵腈比色法測定血清鐵、總鐵結(jié)合力(total iron binding capacity，TIBC)，采用微粒子免疫發(fā)光法檢測鐵蛋白；計算NLR(NLR=中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值)、血小板與淋巴細胞比值(platelets-to-lymphocyte ratio，PLR=血小板計數(shù)/淋巴細胞絕對值)、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，MHR=單核細胞絕對值/高密度脂蛋白膽固醇)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT=血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%)；采用荷蘭飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，測量左房內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic dimension，LVDs)、室間隔厚度(inter-ventricular septum thickness，IVS)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPW)、LVEF、主肺動脈內(nèi)徑(main pulmonary artery diameter，MPAD)、肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、E峰/A峰等指標(biāo)。

2.病例分組 根據(jù)歐洲肺動脈高壓診治指南[4]及美國心臟病協(xié)會關(guān)于肺動脈高壓專家共識推薦[5]，采用多普勒三尖瓣反流法估測肺動脈收縮壓，將入組患者分為無肺動脈高壓(non-PAH)組(PASP≤36 mmHg，且不存在其他支持PAH的超聲心動圖表現(xiàn))和肺動脈高壓(PAH)組(PASP>40 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，由于超聲心動圖估測肺動脈壓屬于間接手段，處于36mmHg70 mmHg為重度PAH。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、PAH組與non-PAH組臨床資料比較

根據(jù)有無PAH，將144例CKD 5期非透析患者分為兩組：PAH組64例(44.4%)，其中輕度PAH 38例(59.4%)、中度PAH 22例(34.4%)、重度PAH 4例(6.3%)；non-PAH組80例(55.6%)。PAH組NLR、PLR、左房內(nèi)徑、LVDd、LVDs、MPAD明顯高于non-PAH組，PAH組LYM、Hb、血清鐵、TG、VLDL、LVEF明顯低于non-PAH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、吸煙率、糖尿病患病率、WBC、NEU、MON、PLT、CRP、TC、HDL、MHR、LDL、血肌酐、血尿素氮、血尿酸、白蛋白、iPTH、TIBC、鐵蛋白、IVS、LVPW、E峰/A峰比等指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。(表1)

二、肺動脈收縮壓的Spearman相關(guān)分析

NLR、PLR、左房內(nèi)徑、LVDd、LVDs、MPAD與PASP呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r分別為0.314、0.260、0.470、0.240、0.268、0.367，P<0.05)；LYM、Hb、TG、VLDL、LVEF與PASP呈負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r分別為-0.254、-0.280、-0.234、-0.228、-0.165，P<0.05)；血清鐵、TSAT與PASP無相關(guān)性。(表2)

三、PAH危險因素的多因素Logistic回歸分析

將LYM、NLR、Hb、PLR、TG、VLDL、左房內(nèi)徑、LVEF、MPAD作為自變量，PAH作為因變量(有PAH=1，無PAH=0)納入二分類Logistic回歸分析，方法選基于最大似然估計的向前逐步回歸法(Forward：LR)篩選自變量，結(jié)果顯示：NLR(OR=2.151，95%CI1.438～3.218，P<0.05)、左房內(nèi)徑(OR=1.176，95%CI1.068～1.294，P<0.05)、MPAD(OR=1.229，95%CI1.004～1.504，P<0.05)為PAH獨立危險因素；LYM、Hb、PLR、TG、VLDL、LVEF未進入方程。(表3)

表1 肺動脈高壓組與無肺動脈高壓組臨床資料比較

表2 肺動脈收縮壓與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

表3 肺動脈高壓危險因素的多因素Logistic回歸分析

四、NLR水平對PAH的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR曲線下面積0.711(95%CI0.626～0.797，P<0.05)，當(dāng)NLR截斷值為3.23時，預(yù)測CKD 5期非透析患者發(fā)生PAH的敏感度和特異性分別為60.9%和72.5%。(圖1)

圖1 NLR預(yù)測CKD 5期非透析患者合并肺動脈高壓的ROC曲線分析

討 論

胸悶、勞力性呼吸困難是CKD 5期患者初診時的常見主訴，以往我們多把關(guān)注點放在左心功能不全上，而忽視CKD 5期患者另一個常見并發(fā)癥PAH。薈萃分析顯示接近三分之一的非透析CKD 5期患者合并PAH，高血壓、容量超負荷、高流量動靜脈內(nèi)瘺和心肌缺血可導(dǎo)致左心功能障礙相關(guān)性PAH，而尿毒癥血管病變(包括血管鈣化、內(nèi)皮功能障礙)可能導(dǎo)致肺血管阻力增加和血管重塑[6-7]。我們研究發(fā)現(xiàn)雖然PAH組患者LVEF較non-PAH組偏低，但射血分數(shù)保留，多因素回歸模型結(jié)果提示左房內(nèi)徑增大是CKD 5期非透析患者發(fā)生PAH獨立危險因素，由于左房內(nèi)徑是舒張功能障礙的有力預(yù)測指標(biāo)，所以左心舒張功能障礙可能是PAH的一個更相關(guān)的機制。而長期慢性高容量負荷及重度貧血造成高動力循環(huán)，最終可引起左心收縮和舒張功能異常以及心臟結(jié)構(gòu)改變，積極糾正貧血及嚴格控制液體攝入有可能成為延緩PAH進展有效治療手段。同時我們也觀察到主肺動脈內(nèi)徑與PAH呈正相關(guān)，與Devaraj等[8]在CT聯(lián)合超聲心動圖檢測PAH研究中的結(jié)果一致。

在CKD患者中，心血管疾病的年病死率高達9%，是普通人群的10～20倍[9]。而糖尿病、高血壓、高脂血癥這些傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素不足以解釋如此高的病死率，近些年，許多研究證實CKD患者體內(nèi)普遍存在的持續(xù)微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致心血管疾病的主要成因。CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，常被用作評估體內(nèi)炎癥狀態(tài)，然而CRP具有非特異性且影響因素眾多，我國一項多中心隊列研究顯示CRP與CKD 1～4期患者的轉(zhuǎn)歸并無相關(guān)性[10]，提示CRP對于評估CKD患者的炎癥狀態(tài)并不是一個很好的指標(biāo)，本研究觀察到CKD 5期非透析患者PAH組與non-PAH組CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果與之類似。NLR作為反映全身炎癥狀態(tài)的新指標(biāo)，在已透析和透析前CKD患者中與白細胞介素-6和α腫瘤壞死因子呈正相關(guān)[11]。多中心研究顯示NLR只與CKD 4期患者發(fā)生終末期腎病風(fēng)險相關(guān)，但不能作為CKD 1～3期患者向終末期腎病進展的獨立預(yù)測因素，而且NLR異常與CKD 1～4期患者發(fā)生心血管疾病或全因病死率并無顯著相關(guān)性[10]。以上研究顯示NLR并不能對CKD早期患者罹患心血管疾病風(fēng)險或預(yù)后作出準(zhǔn)確預(yù)測。

PAH發(fā)病機制非常復(fù)雜，其中各種免疫細胞通過激活固有免疫或適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)從而誘導(dǎo)肺血管重塑過程中扮演重要角色[12]。有研究顯示PAH患者體內(nèi)存在T淋巴細胞亞群異常，尤其是CD8+T淋巴細胞和CD4+輔助性T細胞比例失調(diào)在PAH的發(fā)病機制中起著重要作用[13]。本研究中PAH組淋巴細胞計數(shù)較non-PAH組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示其參與免疫紊亂和PAH進展。近年來研究發(fā)現(xiàn)NLR、PLR、MHR均可作為CKD患者心血管不良預(yù)后的預(yù)測因子[3，14]，經(jīng)過多因素Logistic逐步回歸模型剔除混雜因素后，本研究觀察到只有NLR是CKD 5期非透析患者發(fā)生PAH的獨立危險因素，當(dāng)NLR截斷值為3.23時，有較高的敏感性和特異度。國內(nèi)外亦有研究表明NLR與特發(fā)性PAH、慢性血栓栓塞性PAH及結(jié)締組織病相關(guān)PAH的病情惡化和預(yù)后不良有關(guān)[15-16]，與我們的研究結(jié)果類似。因此，我們認為NLR可作為CKD 5期患者透析前危險分層指標(biāo)，對PAH高?；颊邞?yīng)盡早作出干預(yù)以減少再住院率及病死率。

綜上所述，CKD 5期非透析患者中PAH患病率較高，左房擴大和主肺動脈增寬與PAH發(fā)生有關(guān)。輕中度PAH患者臨床表現(xiàn)多不典型，診斷金標(biāo)準(zhǔn)需行右心導(dǎo)管檢查，由于該技術(shù)為有創(chuàng)檢查，對于心、腎功能不全患者有相對禁忌，從而限制其在臨床推廣，NLR具有價格低廉、簡單易得、重復(fù)性好等優(yōu)點，可作為CKD 5期非透析患者篩查PAH的指標(biāo)之一。但本研究局限于單中心回顧性研究，樣本量偏少，不排除選擇偏倚、治療偏倚等混雜因素影響，無法得出因果結(jié)論，仍需大規(guī)模多中心前瞻性研究進一步驗證。