康慶云，廖紅梅，楊賽，陳波，楊理明

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是由于脊髓前角及延髓運動神經(jīng)元變性，導致近端肢體和軀干進行性、對稱性肌無力和肌萎縮的神經(jīng)變性病。SMA可由多種基因突變引起，但一般特指由位于染色體5q11.2-q13.3的SMN基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，稱為5qSMA，而非SMN基因突變引起的SMA 稱為非5qSMA。1979 年，Jankovic 和Rivera[1]首次描述并報道3例成人期起病的緩慢進展的肌無力患者，病程中出現(xiàn)肌陣攣癲癇，稱之為脊髓性肌萎縮癥伴進行性肌陣攣性癲癇（spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy，SMA-PME），之后文獻報道類似病例10 余例，基因檢測均顯示SMN 基因正常。Zhou 等[2]在2012 年確 定ASAH1 為SMA-PME 的致病基因，之后國內(nèi)外文獻中共報道12例通過ASAH1基因確診的SMA-PME 病例[2-10]。2016 年，F(xiàn)ilosto 等[10]首次報道2 例成人ASAH1 基因突變患者存在SMA 癥狀但不伴進行性肌陣攣性癲癇，擴展了ASAH1 相關(guān)SMA 的表型譜。2018 年10 月湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷2 例ASAH1 基因突變相關(guān)SMA 但不伴進行性肌陣攣性癲癇患兒，現(xiàn)總結(jié)其臨床特點并文獻復習，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 本家系臨床資料

1.1.1 先證者 男，9 歲4 月，因“肢體乏力3 年余”于2018年9月至湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診?；純簽榈?胎，第2產(chǎn)，母孕期及出生史無異常，早期生長發(fā)育里程碑基本正常：7月獨坐，8月能爬，1歲1月能獨立行走，2 歲可跑。家屬訴患兒6 歲左右出現(xiàn)肢體乏力，跑步姿勢異常，緩慢進展，漸出現(xiàn)爬樓緩慢，病程中無肌陣攣發(fā)作等癲癇性發(fā)作，患兒自起病以來，智能基本正常。家族中其姐姐有類似病史，余成員均無類似病史。體格檢查示下蹲起立緩慢，上臂上舉緩慢，膝反射減弱，Gower征可疑陽性，巴氏征陰性，無腓腸肌肥大，無高弓足，無關(guān)節(jié)攣縮，無脊柱側(cè)彎，無肌萎縮。輔助檢測：肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害，可見到纖顫電位和束顫電位等失神經(jīng)電位，運動單位電位電壓高，時限寬，提示脊髓前角細胞病變；腦電圖正常；頭部MRI正常；心肌酶譜、電解質(zhì)、肝腎功能、血乳酸、血氨及同型半胱氨酸均正常。

1.2.2 先證者姐 女，13 歲9 月，第1 胎，第1 產(chǎn)，母孕期及出生史無異常，生長發(fā)育里程碑基本正常：1 歲2月能獨立行走，2歲可跑?；純?歲左右出現(xiàn)行走姿勢異常，緩慢進展，漸出現(xiàn)爬樓困難，跑跳困難，病程中無肌陣攣發(fā)作等癲癇性發(fā)作，患兒自起病以來，智能正常。體格檢查示下蹲起立困難，上臂不能完全上舉，膝反射減弱，Gower征陽性，巴氏征陰性，無腓腸肌肥大，無高弓足，無關(guān)節(jié)攣縮，脊柱輕度側(cè)彎，無明顯肌萎縮。輔助檢測：肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害，可見到纖顫電位和束顫電位等失神經(jīng)電位，運動單位電位電壓高，時限寬，提示脊髓前角細胞病變；心肌酶譜示肌酸激酶（creatine kinase，CK）輕度增高；腦電圖正常；頭部MRI正常；電解質(zhì)、肝腎功能、血乳酸、血氨及同型半胱氨酸均正常。

1.2.3 基因突變分析 經(jīng)患兒父母充分知情同意后，通過安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測序行全外顯子組基因測序，發(fā)現(xiàn)患兒攜帶ASAH1 基因復合雜合突變：第13內(nèi)含子c.1098+1G>T雜合突變，為剪接突變，此位點為國際上已報道的致病性突變，見圖1；第3 內(nèi)含子c.216+11A>G 雜合突變，此位點為國際上尚未報道的新突變，國內(nèi)首次報道，見圖2；基因突變預測分析為可能致病變異，結(jié)合患兒臨床表型，臨床上考慮為致病性突變。父母來源驗證顯示，其父攜帶c.216+11A>G 突變，其母攜帶c.1098+1G>T 突變。線粒體DNA 高敏感性測序檢測未發(fā)現(xiàn)異常。SMN 基因測序檢測未發(fā)現(xiàn)異常。先證者姐姐基因測序發(fā)現(xiàn)攜帶ASAH1 基因相同位點復合雜合突變。進一步對患兒爺爺、奶奶、外公、外婆進行Sanger一代測序，結(jié)果顯示均未攜帶相同突變，因此考慮患兒父親，患兒母親均為新生突變，家系圖見圖3。

1.2 方法

圖1 患兒及家屬基因測序圖（第13內(nèi)含子）

圖2 患兒及家屬基因測序圖（第3內(nèi)含子）

圖3 ASAH1基因突變致SMA患兒家系圖

收集資料并分析。在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫分別以“脊髓性肌萎縮癥”和“ASAH1”進行建庫至2019 年9 月文獻檢索；以“SMA”、“spinal muscular atrophy”和“ASAH1”檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫建庫至2019年9月相關(guān)文獻，得到所有關(guān)于SMA的相關(guān)病例報道。采用描述性統(tǒng)計對符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、肌電圖表現(xiàn)、實驗室檢查、基因測序等結(jié)果進行分析。

2 結(jié)果

檢索到符合條件中文文獻1篇，共1例ASAH1相關(guān)SMA 患者，其臨床表型為SMA-PME。檢索到英文文獻8篇[2-10]，報道14例ASAH1相關(guān)性SMA患者，其中12 例臨床表型為SMA-PME，2 例僅為SMA，而不伴有進行性肌陣攣癲癇。14 例患者中，男性1 例，女性13例；其中以肌無力起病13 例，以癲癇發(fā)作起病1 例，以肌無力起病者，最早起病年齡為1.2歲，最晚7歲起??；12例患者病程中出現(xiàn)了進行性肌陣攣癲癇，癲癇發(fā)作出現(xiàn)年齡最早者3.8 歲，除肌陣攣發(fā)作外，還可能出現(xiàn)失神發(fā)作、失張力發(fā)作及強直-陣攣發(fā)作等發(fā)作形式。在病程過程中，患兒可能出現(xiàn)震顫、吞咽困難、反復肺炎、感音性神經(jīng)性耳聾及呼吸功能不全等癥狀，查體可見肌萎縮、脊柱側(cè)凸、肌張力降低、腱反射減弱及共濟失調(diào)等體征。14例患兒均行肌電圖檢查，均提示神經(jīng)源性病損；14 例患兒中10 例頭部MRI 正常，4 例頭部MRI提示小腦萎縮和（或）腦室擴大；11例完善了肌肉活檢檢查，其中9 例提示神經(jīng)源性損害（失神經(jīng)支配，失神經(jīng)-神經(jīng)再支配/神經(jīng)源性肌萎縮）；9例完善CK檢查，8 例正常，僅1 例輕度增高；7 例完善酸性神經(jīng)酰胺酶活性檢測，6 例酶活性為正常細胞的10%以上，1 例＜10%。所有病例均進行了ASAH1基因突變檢測，共發(fā)現(xiàn)9種不同的突變位點，分別為：c.125C>T，c.850G>T， c.456A>C， c.886C>T， c.223insC， c.177C>G，c.256-257insA，c.124A>G及c.173C>T，其中c.125C>T最常見；所有病例均符合常染色體隱性遺傳，其中6例為復合雜合遺傳。在ASAH1 相關(guān)性SMA 患者中，表型為SMA-PME 者預后較差，文獻報道時，已有4 例患者死亡（13～19 歲），2 例依靠機械通氣及胃造口進食維持生命，而表型僅為SMA 者預后相對較好，文獻報道中2例患者均存活，其中年長者已30歲。

3 討論

酸性神經(jīng)酰胺酶是一種溶酶體酶，由非糖基化的α亞基和糖基化的β亞基組成，催化神經(jīng)酰胺降解為鞘氨醇和溶酶體內(nèi)的游離脂肪酸，由定位在8p22的ASAH1基因編碼[11]。ASAH1 基因突變相關(guān)性SMA，常見為SMA-PME表型，少數(shù)病程中僅脊髓性肌萎縮癥癥狀，而不出現(xiàn)進行性肌陣攣癲癇。

SMA-PME 表型患兒癥狀重，起病年齡小，大約5歲左右出現(xiàn)肌無力癥狀，呈對稱性，下肢重于上肢，近端肌肉受累為主，常表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、爬樓困難、下蹲起立困難及頻繁跌倒等，肌無力癥狀出現(xiàn)數(shù)年后出現(xiàn)進行性肌陣攣癲癇，一般出現(xiàn)在7～12歲；癲癇性發(fā)作可有多種發(fā)作類型，其中肌陣攣和失神發(fā)作最多見，也可出現(xiàn)如眼瞼肌陣攣、失神發(fā)作、失張力發(fā)作、眼瞼肌陣攣持續(xù)狀態(tài)等類型。此外，病程中還常出現(xiàn)震顫、感音神經(jīng)性耳聾及脊柱側(cè)凸等表現(xiàn)。患兒病情進行性加重，后期常完全喪失運動功能，累及呼吸肌可導致復發(fā)性肺部感染和呼吸衰竭，導致青少年時期死亡[8,12,13]。ASAH1基因突變僅引起SMA而不出現(xiàn)進行性肌陣攣癲癇者，癥狀較輕，進展緩慢，病程中可有震顫及脊柱側(cè)凸等表現(xiàn)。此表型患兒2016年由Filosto等[10]首次報道。

本研究中2 例患兒均為學齡期起病，均以肌無力為首發(fā)癥狀，兩姐弟（其中姐姐為病程第6 年）至今均未出現(xiàn)癲癇性發(fā)作，目前僅有SMA 表型，不排除病程尚短有關(guān)，尚需動態(tài)觀察患兒病程中有無癲癇發(fā)作。本病神經(jīng)系統(tǒng)檢查中震顫，尤其舌肌震顫發(fā)生率較高，部分患兒可出現(xiàn)脊椎側(cè)凸及肌萎縮。本研究中，姐姐有輕度脊柱側(cè)彎，暫無震顫及肌萎縮癥狀，弟弟暫無相關(guān)臨床表現(xiàn)。另外，本病實驗室檢查CK多數(shù)正?；騼H輕度升高。本研究中姐姐CK 輕度增高，弟弟CK 正常，與之相符。本病頭部MRI多正?；虺霈F(xiàn)非特異性改變，如小腦萎縮或腦室擴大。本研究中兩姐弟頭部MRI 均正常。本病肌電圖提示神經(jīng)源性損傷，肌活檢可表現(xiàn)為神經(jīng)源性損傷或肌萎縮。本研究對象未行肌活檢，肌電圖均提示神經(jīng)源性損傷。本病患者早期生長發(fā)育里程碑多正常，起病后運動功能進行性損害，而認知功能可正?；虺霈F(xiàn)程度不等的損害。本研究對象早期生長發(fā)育正常，運動功能受累，認知功能正常。皮膚成纖維細胞神經(jīng)酰胺酶活性的檢測，可為本病的診斷提供依據(jù)，但該檢測國內(nèi)尚未開展。本病的確診，除典型臨床癥狀外，目前尚有賴于ASAH1 基因的檢測，ASAH1 基因突變致酸性神經(jīng)酰胺酶缺乏以致神經(jīng)酰胺不能正常降解，導致神經(jīng)酰胺在神經(jīng)元內(nèi)廣泛沉積，導致相應的臨床癥狀，但確切發(fā)病機制目前尚不清楚[10]。目前該病暫無特效治療方法，但其等位基因病Farber 病目前已開展基因與酶替代療法，這將為ASAH1基因突變相關(guān)SMA患者開創(chuàng)出未來治療的思路[14,15]。

在臨床工作中，運動障礙類疾病并不少見，單癱性疾病需警惕良性單側(cè)下肢肌萎縮[16]，脊髓灰質(zhì)炎等疾病，而當學齡前期及學齡期患兒出現(xiàn)肢體對稱性遲緩性癱瘓，肌電圖提示神經(jīng)源性損傷，伴或不伴癲癇發(fā)作，則應考慮ASAH1 基因突變相關(guān)性脊髓性肌萎縮癥可能，及時安排ASAH1基因檢測將有助于本病的診斷。