孫嘉懌

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081)

醫(yī)療器械領(lǐng)域引入增材制造技術(shù)，提高了骨科植入器械復(fù)雜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的生產(chǎn)效率，如多孔結(jié)構(gòu)、患者解剖部位匹配等，為金屬骨科植入器械的生產(chǎn)加工工藝提供了新的選擇[1,2]。然而，增材制造加工工藝過(guò)程使用金屬粉末作為原材料，常會(huì)出現(xiàn)粉末熔融不徹底或打印完成后粉末在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上附著等情況，產(chǎn)品植入人體后會(huì)存在粉末脫落的可能，帶來(lái)了新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。為使增材制造骨科植入器械具有良好的生物相容性，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立有效的清洗工藝過(guò)程及確保清洗過(guò)程有效的清洗評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。清洗工藝過(guò)程應(yīng)考慮金屬粉末的殘留，以及后處理工藝可能導(dǎo)致其他不溶顆粒物質(zhì)引入的情況。因此，作為評(píng)價(jià)清洗工藝的一個(gè)重要指標(biāo)，應(yīng)對(duì)包括原材料粉末、噴砂介質(zhì)和其他碎屑等殘留不溶顆粒評(píng)價(jià)方法展開(kāi)研究。結(jié)合增材制造金屬骨科植入醫(yī)療器械產(chǎn)品特點(diǎn)，對(duì)其不溶顆粒殘留物的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行研究，并對(duì)評(píng)價(jià)方法以及評(píng)價(jià)過(guò)程相關(guān)考慮因素進(jìn)行討論，提出建議，以期為相關(guān)研究人員提供參考。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)樣品

有研究[3]認(rèn)為3D 打印個(gè)性化多孔結(jié)構(gòu)孔徑的范圍在300～1000μm，可促進(jìn)骨長(zhǎng)入，孔徑在600μm 左右骨長(zhǎng)入效果最佳。另有研究[4,5]認(rèn)為與骨小梁匹配的孔隙率一般大于60%。結(jié)合上述數(shù)據(jù)及骨科植入器械的預(yù)期用途，制定滿足臨床預(yù)期用途的網(wǎng)格單元參數(shù)，采用正十二面體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的網(wǎng)格單元，通過(guò)電子束熔融技術(shù)制備金屬樣件（見(jiàn)圖1、圖2），該金屬樣件分為六個(gè)部分，中間可拆卸，以便觀察中間部位是否可被清洗到。按照常規(guī)增材制造骨科植入器械產(chǎn)品后處理工藝，對(duì)金屬樣件進(jìn)行整體清洗，包括原材料粉末清除過(guò)程[6]等后處理過(guò)程，如高壓吹粉、超聲波清洗，以確保測(cè)試結(jié)果具有一定的代表性。

1.2 試驗(yàn)方法

目前，對(duì)于不溶顆粒殘留物的評(píng)價(jià)方法還沒(méi)有相適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，基于增材制造工藝及產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，考慮采用光學(xué)檢查法[7]、顯微鏡檢查法[8]對(duì)不溶顆粒物的殘留情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

圖1 樣品設(shè)計(jì)圖

圖2 實(shí)際測(cè)試樣品

1.2.1 光學(xué)檢查法

對(duì)于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的單元晶格排列可允許全厚度光透過(guò)的情況，可測(cè)定重復(fù)單元晶格多孔結(jié)構(gòu)中殘留不溶顆粒的存在。

（1）對(duì)齊部件，使單元的常規(guī)開(kāi)放空間與光源和成像設(shè)備對(duì)齊。光源可以是燈臺(tái)或光纖燈。

（2）使用顯微鏡聚焦功能確保開(kāi)放空間的清晰可視化。

（3）可以對(duì)堵塞的孔隙進(jìn)行可見(jiàn)區(qū)域觀察。

1.2.2 顯微鏡檢查

用體視顯微鏡、金相顯微鏡或掃描電子顯微鏡觀察樣品。

（1）較薄的多孔結(jié)構(gòu)（兩個(gè)孔徑及以下的厚度）可以進(jìn)行無(wú)損觀察?？赏ㄟ^(guò)體視顯微鏡、金相顯微鏡或掃描電子顯微鏡直接觀察殘留不溶顆粒。

（2）較厚的多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)部可使用透明介質(zhì)嵌入，實(shí)現(xiàn)內(nèi)部顆粒物固定，用標(biāo)準(zhǔn)金相分析的方法進(jìn)行切割，并通過(guò)金相顯微鏡或SEM 圖像來(lái)量化殘留顆粒。

鑲嵌時(shí)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，以確保不會(huì)在切割過(guò)程中引入鑲嵌介質(zhì)的松散不溶顆粒。用無(wú)齒鋸或線切割沿指定位置切割出檢驗(yàn)平面，觀察是否殘留不溶顆粒附著在器械上。

2 結(jié)果

采用光學(xué)檢查法。拆卸樣品，將樣品劃分為三個(gè)觀察區(qū)域，具體見(jiàn)圖3。在區(qū)域1 中，除固定裝置遮擋部分孔隙以外，其余孔隙皆完全透光；在區(qū)域2 中，部分靠近外緣部分的若干孔隙難以區(qū)分是殘留粉末堵塞孔隙或是邊緣實(shí)體區(qū)域覆蓋了孔隙；在區(qū)域3 中，可見(jiàn)右下角部分孔隙堵塞，這是由于該區(qū)域位于整個(gè)試樣的中心區(qū)域，清洗殘留粉末時(shí)較為困難，造成其堵塞孔隙的現(xiàn)象。因此，可以判定，在沒(méi)有實(shí)體遮擋的部位，可觀察孔隙結(jié)構(gòu)的通透性，確定是否有堵塞情況存在，但不能清晰觀察堵塞部位的形貌，不能判定是否為不溶顆粒殘留物。

圖3 光學(xué)檢查

采用顯微鏡檢查法。使用掃描電子顯微鏡進(jìn)行形貌分析，可不破壞樣品直接觀察，掃描電子顯微鏡景深大，可觀察到粉末熔融情況如粒狀聚集組織，可見(jiàn)清晰的顆粒殘留，具體見(jiàn)圖4，存在未熔融的殘粉顆粒；使用體式顯微鏡進(jìn)行形貌分析，也可不破壞樣品直接觀察，可觀察到表面具有凹凸結(jié)構(gòu)的形貌特征，但景深及分辨率均不及掃描電子顯微鏡，具體見(jiàn)圖5，可觀察到顆粒殘留，但是形貌不夠清晰，無(wú)法判定顆粒與結(jié)構(gòu)的連接情況；使用金相顯微鏡進(jìn)行形貌分析，利用透明樹(shù)脂鑲嵌在樣品表面及內(nèi)部，固化可能殘留的顆粒，通過(guò)破壞樣品，切割研磨拋光出金相鏡面，具體見(jiàn)圖6、圖7，表面金相平面可觀察到清晰的游離粒狀殘粉，可觀察到每一粒未熔融的殘留顆粒，內(nèi)部金相平面也可觀察到游離粒狀殘粉存留，金相顯微鏡的景深一般較小。

3 討論

經(jīng)過(guò)測(cè)試觀察，上述評(píng)價(jià)不溶顆粒殘留物的方法均具有一定的局限性。光學(xué)檢查法僅能確認(rèn)是否有不溶顆粒殘留物的存在，不能表征顆粒是否完全固化在結(jié)構(gòu)中，也無(wú)法確定殘留物是否容易脫落；顯微鏡檢查法可觀察表面凹凸結(jié)構(gòu)或金相平面的形貌，適合觀察微小結(jié)構(gòu)，如多孔梁上附著的微小未熔融顆粒，在明確區(qū)分產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和不溶顆粒殘留物特征的前提下，顯微鏡觀察可用于確認(rèn)粉末殘留情況，但需注意在樣品處理過(guò)程中不能引入新的不溶性物質(zhì)，如破壞樣品造成新的顆粒脫落等。

圖4 掃描電子顯微鏡觀察

圖5 體式顯微鏡觀察

圖6 金相顯微鏡觀察表面

圖7 金相顯微鏡觀察內(nèi)部

綜上所述，在設(shè)計(jì)增材制造的金屬骨科植入器械清洗工藝時(shí)，除考慮常規(guī)清洗工藝的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]外，還應(yīng)考慮不溶顆粒殘留物，且需充分研究產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇相適應(yīng)的評(píng)估技術(shù)[9]，建議在評(píng)價(jià)過(guò)程中考慮如下相關(guān)因素。

3.1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的影響

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)決定了其是否有不溶顆粒物殘留的可能。若產(chǎn)品為實(shí)體結(jié)構(gòu)，不溶顆粒只存在于表面，通過(guò)清洗很容易去除；若產(chǎn)品為多孔結(jié)構(gòu)，則需考慮多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、結(jié)構(gòu)單元設(shè)計(jì)以及打印方式對(duì)產(chǎn)品孔隙結(jié)構(gòu)致密性的影響，同時(shí)影響了產(chǎn)品清洗的難易程度。因此，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和不溶顆粒殘留物的形態(tài)、尺寸等特點(diǎn)，分析產(chǎn)品能清洗出不溶顆粒殘留物的可能性。

3.2 不溶顆粒殘留物種類

清洗方法的確定取決于加工工藝過(guò)程所引入的需清洗的物質(zhì)種類，對(duì)清洗效果，包括不溶顆粒殘留物的評(píng)價(jià)，應(yīng)先明確工藝可能引入的不溶顆?；蛐滦纬傻牟蝗茴w粒。目前增材制造工藝及后處理產(chǎn)生的不溶顆粒物質(zhì)包括原材料金屬粉末、噴砂介質(zhì)和其他碎屑等。這類物質(zhì)可能因?yàn)楣に嚨脑蚺c產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表面接合，還可能游離在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)中，在清洗過(guò)程中發(fā)生脫落，或在植入人體后脫落。原材料粉末通常為球形，尺寸分布窄，但經(jīng)燒結(jié)、熔化后，粉末顆粒的表觀形狀和尺寸會(huì)發(fā)生改變，通常在不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)過(guò)程中很難將殘留的粉末材料與后處理和后續(xù)制造過(guò)程產(chǎn)生的顆粒物區(qū)分開(kāi)來(lái)。因此，在進(jìn)行不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)表征加工工藝過(guò)程中所引入的物質(zhì)，以及最終打印完成后可能殘留在植入物內(nèi)部的物質(zhì)，針對(duì)其組成、形態(tài)等特征選擇與之相適應(yīng)的不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)方法。

3.3 不溶顆粒殘留物的分析研究

在明確區(qū)分不溶顆粒殘留物質(zhì)的種類、大小、形態(tài)后，應(yīng)分析不溶顆粒殘留物在產(chǎn)品中可能存在的部位，如由于金屬粉末粒徑小，原材料粉末可能會(huì)滯留在產(chǎn)品的內(nèi)部結(jié)構(gòu)中，或在構(gòu)建期間緊鄰組件的粉末部分地?zé)Y(jié)到表面，其接合程度影響殘留粉末脫落的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)殘留粉末與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的接合情況進(jìn)行分析，包括游離粉末或非游離粉末，非游離粉末又包括接合面積大和接合面積小的情況。若產(chǎn)品清洗以后，雖然還存在無(wú)法將不溶顆粒殘留完全去除的情況，但在植入人體后，不會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，對(duì)于這些不溶顆粒殘留物實(shí)際上是可以接受的。

總之，增材制造金屬骨科植入器械不溶顆粒殘留物的去除是每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中必須面對(duì)的問(wèn)題，通常增材制造金屬骨科植入器械的清洗過(guò)程是先利用高壓噴射的方式去除內(nèi)部殘留未熔的金屬粉末，然后再利用高壓水沖擊方式或超聲波震蕩方式對(duì)剩余的金屬粉末進(jìn)行清洗，經(jīng)過(guò)重復(fù)多次清洗工藝，去除不溶顆粒物質(zhì)。為有效降低增材制造金屬骨科植入器械臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)不斷完善相應(yīng)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系[10]，其中，建立科學(xué)、有效的清洗工藝是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)是對(duì)增材制造金屬骨科植入器械清洗工藝效果評(píng)價(jià)的一部分，生產(chǎn)企業(yè)既需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)判定不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)方法的適用性，還需確認(rèn)不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)方法對(duì)不溶顆粒殘留物的識(shí)別是否有效。結(jié)合增材制造金屬骨科植入器械的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及現(xiàn)有的清洗工藝，加快科學(xué)、有效、標(biāo)準(zhǔn)的不溶顆粒殘留物評(píng)價(jià)方法的建立，一方面可用于引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)解決相關(guān)技術(shù)瓶頸，另一方面幫助加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的過(guò)程控制，不斷提高清洗工藝有效性，從而提升產(chǎn)品質(zhì)量。