劉靜 朱鏈鏈

摘 要 目的：評(píng)價(jià)阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布（聯(lián)合組）與雙倍劑量阿托伐他?。ㄋ〗M）對(duì)冠心病患者的血脂調(diào)節(jié)效果。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及PubMed，收集2010—2020年發(fā)表的兩組治療冠心病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：共納入11項(xiàng)研究，合計(jì)2 418例患者。meta分析顯示，與他汀組相比，聯(lián)合組顯著降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和膽固醇（TC）水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，而在降低甘油三酯（TG）水平方面差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：對(duì)于冠心病患者，聯(lián)合組在降低LDL-C和TC、升高HDL-C水平方面效果優(yōu)于他汀組，而在TG水平的改變方面沒(méi)有明顯差異。

關(guān)鍵詞 阿托伐他汀 依折麥布 冠心病 meta分析 血脂調(diào)節(jié)

中圖分類(lèi)號(hào)：R972.6； R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）19-0014-06

The lipid-regulating effects of the atorvastatin combined with ezetimibe and the double-dose atorvastatin in patients with coronary heart disease： a meta-analysis

LIU Jing1*， ZHU Lianlian2

（1. Department of Pharmacy， Hospital of Nankai University， Tianjin 300073， China； 2. Department of Pharmacy， Leshan Vocational and Technical College， Sichuan Leshan 600014， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the lipid-regulating effect of the atorvastatin combined with ezetimibe （combination group） and the double-dose atorvastatin （statin group） in patients with coronary heart disease. Methods： Randomized controlled trials （RCTs） in the two groups in the treatment of patients with coronary heart disease from 2010-2020 were retrieved and collected from CNKI and PubMed and meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 statistical software for included literature. Results： A total of 11 RCTs were included involving 2 418 patients. The results of meta-analysis showed that compared to statin group， combination group significantly decreased the levels of plasma low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and total cholesterol （TC） and significantly increased the level of high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）. There was no statistical significance in decreasing the level of triglyceride （TG）. Conclusion： For patients with coronary heart disease， the combination group is more effective in decreasing the levels of LDL-C and TC and increasing the level of HDL-C than the statin group and there is no significant difference in the change of TG level.

KEY WORDS atorvastatin； ezetimibe； coronary heart disease； meta-analysis； lipid regulation

血脂異常已成為冠心病的重要危險(xiǎn)因素之一，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平增高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。尤其是LDL-C和TC水平與冠心病事件高度相關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究顯示，隨血漿LDL-C每減低1.014 mmol/L，主要心血管風(fēng)險(xiǎn)（包括心肌梗死、心血管死亡，缺血性腦卒中）降低24%[1]，TC每降低1%，發(fā)生冠心病事件的危險(xiǎn)性降低2%。

合理選擇降脂藥物可以有效防治冠心病的發(fā)生，降低其病死率及心腦血管危險(xiǎn)事件發(fā)生率。目前他汀類(lèi)藥物尤其是第三代阿托伐他汀，由于能抑制膽固醇的生物合成而廣泛應(yīng)用于冠心病患者的調(diào)脂干預(yù)。他汀類(lèi)藥物在初始劑量情況下可使LDL-C降低20%～30%，隨劑量加倍降脂療效輕度提高，LDL-C只能再降6%左右[2]，但與他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌溶解，肝、腎損害等不良反應(yīng)也隨之加重[3]。

為了降低他汀類(lèi)藥物的用量，提高治療過(guò)程中的安全性，目前國(guó)內(nèi)外有較多研究報(bào)道將阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合用于冠心病患者的血脂調(diào)節(jié)[4-6]。依折麥布是近年開(kāi)發(fā)的腸道選擇性膽固醇吸收抑制劑，與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用可以從外源性和內(nèi)源性?xún)蓚€(gè)途徑調(diào)節(jié)血脂水平。研究顯示阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療可顯著降低LDL-C水平至目標(biāo)值，肌損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低。但大多數(shù)研究納入樣本量較少，或針對(duì)某個(gè)特定人群，且對(duì)照組為相同劑量阿托伐他汀。當(dāng)阿托伐他汀增加到雙倍劑量時(shí)，小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)用在血脂調(diào)節(jié)方面是否具有優(yōu)勢(shì)還需要進(jìn)一步探討。本研究選取了阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)冠心病患者血脂療效的研究，對(duì)兩組患者的血脂調(diào)節(jié)在LDL-C，HDL-C，TC，TG四方面的療效進(jìn)行meta分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)于2010—2020年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文檢索詞為“ezetimibe、atorvastatin、coronary heart disease、acute coronary syndrome”，中文檢索詞為“阿托伐他汀、依折麥布”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類(lèi)型 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)冠心病患者血脂效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種限制為中、英文。

2）研究對(duì)象 明確診斷的冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并高脂血癥患者，種族性別不限。

3）干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布10 mg，對(duì)照組給予雙倍劑量阿托伐他汀。

4）結(jié)局指標(biāo) 兩組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG的差值，血脂水平以mg/dl計(jì)算。

5）排除標(biāo)準(zhǔn) ①未提供充分原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)對(duì)照組的文獻(xiàn)；③重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)，選擇最全面數(shù)據(jù)報(bào)告的研究；④樣本量低于50例；⑤受試者接受干預(yù)時(shí)間小于5周。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選提取資料并交叉核對(duì)，如遇意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商解決或由第三方參與討論決定。提取資料包括：①納入研究的基本信息（作者、發(fā)表時(shí)間）；②研究對(duì)象基本特征（年齡、樣本量、基線(xiàn)合并癥）；③干預(yù)措施特點(diǎn)（藥物劑量、療程）；④結(jié)局指標(biāo)的主要數(shù)據(jù)（治療前后血脂差值）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良后的Jadad量表對(duì)各納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總評(píng)7分，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生（2分）、隨機(jī)化隱藏（2分）、采用盲法（2分）、研究對(duì)象的撤出與失訪(fǎng)（1分），得分1～3分評(píng)定為低質(zhì)量研究，4～7分評(píng)定為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，納入研究的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。若I2<50表明研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若I2≥50表明研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需從臨床角度尋找異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。納入研究的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示效應(yīng)量，分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚通過(guò)繪制漏斗圖來(lái)判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

在目標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)中初步檢索出文獻(xiàn)289篇（英文50篇，中文239篇），進(jìn)一步閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入11篇文獻(xiàn)[7-17]。其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)8篇，共2 418例患者納入研究（表1）。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

Conard等的研究[7]中受試者根據(jù)不同的合并癥分為了三組，故該篇文獻(xiàn)分解為3項(xiàng)研究。根據(jù)Jadad計(jì)分法，納入的研究中1項(xiàng)評(píng)分為7分，1項(xiàng)評(píng)分為5分，4項(xiàng)評(píng)分為4分，5項(xiàng)評(píng)分為3分。6項(xiàng)研究為高質(zhì)量，5項(xiàng)研究為低質(zhì)量（表1）。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 LDL-C治療效果比較

11篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組治療前后的LDL-C水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=90%，P<0.000 01，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在降低LDL-C水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-15.62，95%CI：-20.7，-10.48，P<0.000 01，圖1）。

2.3.2 TC治療效果比較

8篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組治療前后的TC水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2 = 90%，P<0.000 01，研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在降低TC水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-22.60，95%CI：-29.39，-15.80，P<0.000 01，圖2）。

2.3.3 HDL-C治療效果比較

7篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組治療前后的HDL-C水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=29%，P=0.19，研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在升高HDL-C水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.67，95%CI：0.55，2.78，P = 0.003，圖3）。

2.3.4 TG治療效果比較

6篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組治療前后的TG水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=83%，P<0.000 01，研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在降低TG水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-6.87，95%CI：-18.51，4.77，P=0.25，圖4）。

2.4 發(fā)表偏倚

以對(duì)LDL-C的治療效果繪制漏斗圖（圖5）。結(jié)果顯示漏斗圖有右側(cè)缺角，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

冠心病作為心內(nèi)科常見(jiàn)的一種疾病類(lèi)型，主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起，如未及時(shí)采取干預(yù)措施會(huì)影響正常血液循環(huán)，血管阻塞造成心肌缺血缺氧，導(dǎo)致多種心腦血管不良事件，嚴(yán)重威脅患者生命安全。臨床研究證實(shí)冠心病致病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素相關(guān)，其中血脂水平異常為最常見(jiàn)因素。LDL-C在動(dòng)脈壁上沉積后會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)冠心病的發(fā)生[18]，此外血脂異常還與患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有相關(guān)性[19]。中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[20]將LDL-C定義為冠心病發(fā)病中的首要干預(yù)靶點(diǎn)，建議將極高危人群的目標(biāo)降脂值定為L(zhǎng)DL-C<1.8 mmol/L。

目前臨床上首選的他汀類(lèi)降脂藥物通過(guò)抑制膽固醇限速酶的形成抑制膽固醇生物合成，還能降低血液黏度，改善血管內(nèi)皮功能，在延緩動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和提高斑塊穩(wěn)定性方面具有積極作用[21]。但有相當(dāng)一部分患者在充分應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的情況下血脂仍然不達(dá)標(biāo)，劑量加倍后LDL-C水平僅下降6.4%，不良反應(yīng)發(fā)生率相應(yīng)增加?？赡芘c他汀類(lèi)藥物代償性增加膽固醇吸收，存在“逃逸”現(xiàn)象有關(guān)。對(duì)于常規(guī)劑量治療后LDL-C不達(dá)標(biāo)的患者，需要選擇一種安全有效的降脂方案。

新型膽固醇吸收抑制劑依折麥布可在小腸絨毛刷狀邊緣處吸收形成葡萄糖苷酸復(fù)合物，通過(guò)抑制小腸膽固醇吸收蛋白Nieman-pickC1-like1（NPC1L1）活性，抑制小腸對(duì)膽汁和飲食中膽固醇的吸收，并促進(jìn)肝臟LDL-C受體合成加速LDL代謝，從而降低血漿LDL-C水平。與他汀類(lèi)藥物在作用機(jī)制方面具有互補(bǔ)性。此外兩者代謝途徑也不相同，他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)肝藥酶代謝，依折麥布代謝不通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，主要分布于肝腸循環(huán)延長(zhǎng)藥效。對(duì)于常規(guī)血脂控制不佳患者，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀可以在抑制膽固醇合成、吸收兩方面發(fā)揮降脂作用，多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)兩者聯(lián)合可以有效降低LDL-C和TC水平，降低單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物引起的肌損傷、肝臟及心臟毒性[22]，改善血管內(nèi)皮功能。

11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布在降低LDL-C和TC的效果、升高HDL-C的效果方面明顯優(yōu)于單獨(dú)使用雙倍劑量阿托伐他汀，對(duì)于降低TG的效果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于能顯著降低冠心病的主要危險(xiǎn)因素LDL-C和TC的水平，推薦使用小劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布作為冠心病患者降脂藥物組合，以彌補(bǔ)阿托伐他汀劑量加倍而降脂療效甚微的局限性，并減少潛在心血管事件的發(fā)生率。

本研究納入的臨床試驗(yàn)數(shù)量、質(zhì)量都有限，各研究的療程、藥物劑量、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量有所差異。如納入研究患者基本為60～80歲的老年人，但Liu等[16]和劉志等[13]的文獻(xiàn)中納入的患者為80歲以上的老老年患者，由于身體機(jī)能的下降對(duì)于血脂的控制有一定影響。納入研究的治療時(shí)間從6周到12個(gè)月，時(shí)間差距較大。此外研究中阿托伐他汀雙倍劑量有20、40和80 mg，為了避免肌痛等不良反應(yīng)的發(fā)生，阿托伐他汀在國(guó)內(nèi)臨床強(qiáng)化治療一般不超過(guò)40 mg，Conard等[7]文獻(xiàn)中藥物劑量用到了80 mg，考慮到他汀類(lèi)藥物主要在初始劑量降脂效果明顯，其降低LDL-C與TC的作用與藥物劑量非線(xiàn)性相關(guān)，故將不同藥物劑量文獻(xiàn)納入分析，但以上幾種因素都會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性存在，對(duì)結(jié)論的客觀性和準(zhǔn)確度有一定程度的限制。今后還需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的高質(zhì)量、大樣本、多中心長(zhǎng)期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)獲得阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)于血脂治療效果更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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