汪安石 黃演林 劉暢 王逾男 杜麗 熊盈 趙馨 吳菁 駱明勇 張暢斌

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511400)

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是最常見(jiàn)的性傳播病原體之一，其持續(xù)感染可導(dǎo)致子宮、陰道、肛門(mén)、陰莖、咽喉部的癌前病變和惡性病變[1,2]。許多國(guó)家已將預(yù)防性HPV疫苗接種納入國(guó)家免疫計(jì)劃。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(The China Food and Drug Administration，CFDA)批準(zhǔn)二價(jià)HPV疫苗的接種人群為9～25歲的女性、四價(jià)疫苗為20～45歲女性、九價(jià)疫苗為16～26歲女性。而中國(guó)第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)育齡女性的生育高峰期位于20～34歲[3]?？梢?jiàn)，我國(guó)女性的生育年齡與CFDA建議的HPV疫苗接種年齡有很大程度重疊，這意味著孕齡女性在接種HPV疫苗期間或臨近接種期可能發(fā)生計(jì)劃外懷孕[4]。

由于孕婦及胎兒特殊的生理特點(diǎn)，其免疫狀態(tài)、藥物代謝過(guò)程、不良反應(yīng)等情況均可能與一般人不同，因而孕婦用藥及預(yù)防性免疫具有一定的特殊性[5]。目前，依據(jù)臨床試驗(yàn)中意外懷孕數(shù)據(jù)和上市后監(jiān)測(cè)結(jié)果，就HPV疫苗接種期意外懷孕所做出的安全性評(píng)估能力十分有限，世界衛(wèi)生組織及疫苗生產(chǎn)廠商均建議在妊娠期避免HPV疫苗接種，但對(duì)妊娠期意外接種者也不建議進(jìn)行干預(yù)[6]。(圍)妊娠期接種HPV疫苗的安全性是受到監(jiān)管單位及廣大受種者關(guān)注的重要問(wèn)題，本研究匯總整理了關(guān)于(圍)妊娠期HPV疫苗接種對(duì)后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的數(shù)據(jù)資料，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析，旨在為(圍)妊娠期HPV疫苗接種人群的產(chǎn)前咨詢提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)納入 根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析指南的首選報(bào)告項(xiàng)目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA)[7]進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。采用關(guān)鍵詞或《醫(yī)學(xué)主題詞表》主題詞：“human papillomavirus vaccine”, “HPV vaccine”, “pregnancy”, “pregnancy outcome”,“birth defect”或“人類乳頭狀瘤病毒疫苗”、“HPV疫苗”、“ 妊娠”、“妊娠結(jié)局”、“出生缺陷”進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限截至2019年10月31日。納入標(biāo)準(zhǔn)：包含接種HPV疫苗孕婦的原始數(shù)據(jù)；描述在末次月經(jīng)前90天至妊娠期間發(fā)生的疫苗暴露；包含妊娠結(jié)局結(jié)局的報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：非英語(yǔ)或漢語(yǔ)研究；非對(duì)照研究；交叉重復(fù)研究。

1.2 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)由2名審查員使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立提取，任何不一致處經(jīng)協(xié)商一致或經(jīng)第三名審查員協(xié)商解決。數(shù)據(jù)收集包括以下信息[8]：研究特征(研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)源、國(guó)家、年份)；受檢者情況(研究人群、樣本量)；疫苗使用情況(HPV疫苗類型和暴露時(shí)段)；對(duì)照組情況(包括混雜因素)；研究結(jié)果(包括研究結(jié)果確定及隨訪時(shí)間)。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 使用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)估觀察性研究的文獻(xiàn)質(zhì)量[8]。通過(guò)三大維度(研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià))共8個(gè)條目對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行星級(jí)系統(tǒng)的半量化評(píng)估。并使用Jadad量表[9]評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量，通過(guò)隨機(jī)、雙盲、失訪等3個(gè)條目進(jìn)行打分評(píng)價(jià)。本研究采用漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.3(Cochrane Collaboration，Oxford，UK)統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，采用Cochrane Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)研究資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若Q檢驗(yàn)的P>0.10，或I2≤50%，則認(rèn)為研究間不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ration，RR)作為效應(yīng)量指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(mean difference，MD)，對(duì)其結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行薈萃分析。各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(confidence interal,CI)表達(dá)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 如圖1所示，系統(tǒng)搜索總共提供491篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后初篩文獻(xiàn)57篇，排除8篇綜述和13篇評(píng)論，閱讀全文復(fù)篩后獲得文獻(xiàn)36篇，最終納入文獻(xiàn)6篇。表1總結(jié)了該系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入研究的基本特征。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用NOS對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。質(zhì)量評(píng)估涉及8個(gè)方面：暴露隊(duì)列的代表性、非暴露隊(duì)列的選擇、暴露的確定、研究開(kāi)始時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)感興趣的結(jié)果、基于設(shè)計(jì)或分析的隊(duì)列可比性、結(jié)果評(píng)估、隨訪持續(xù)時(shí)間、隊(duì)列隨訪充分性。系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad量表進(jìn)行評(píng)估，以確定每項(xiàng)研究中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。該量表包含描述隨機(jī)性、盲法設(shè)置性和退出與失訪等3個(gè)項(xiàng)目。

2.3 (圍)妊娠期HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

2.3.1 (圍)妊娠期四價(jià)HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 6項(xiàng)研究[10-14]報(bào)告了(圍)妊娠期四價(jià)HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)。根據(jù)(圍)妊娠期內(nèi)HPV疫苗暴露的不同時(shí)間窗進(jìn)行薈萃分析。①妊娠前45天至妊娠結(jié)束期間暴露組各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.63)，薈萃分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組妊娠前45天至妊娠結(jié)束期間接種四價(jià)HPV疫苗并未增加出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.94，95% CI: 0.60-1.48)；②妊娠前45天至LMP期間暴露組各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.74)，薈萃分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組妊娠前45天至LMP期間接種四價(jià)HPV疫苗增加出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.34，95% CI: 1.01-1.78)；③妊娠期間暴露組各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，薈萃分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組妊娠期間接種四價(jià)HPV疫苗并未增加出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.18，95% CI: 0.92-1.51)(表2、圖2)。

圖2 (圍)妊娠期HPV疫苗接種對(duì)后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

2.3.2 (圍)妊娠期二價(jià)HPV疫苗暴露與后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 僅1項(xiàng)研究[15]報(bào)告了(圍)妊娠期二價(jià)HPV疫苗接種與后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)[13]。該研究中，妊娠前45天至妊娠結(jié)束期間接種二價(jià)HPV疫苗并未增加出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.93，95% CI: 0.49-1.75)(表2)。

表2 (圍)妊娠期HPV疫苗暴露與出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

3 討論

圖3 通過(guò)漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析對(duì)(圍)妊娠期接種HPV疫苗的安全性進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。但目前研究仍存在一定的局限性。首先，一些基于疫苗安全數(shù)據(jù)庫(kù)展開(kāi)的非對(duì)照研究因?yàn)闊o(wú)法計(jì)算效應(yīng)值，未被納入評(píng)價(jià)；其次，既往研究中大量數(shù)據(jù)基于HPV疫苗制造商出于監(jiān)管目的展開(kāi)的研究，旨在監(jiān)測(cè)HPV疫苗接種后的一般不良反應(yīng)，而非圍繞疫苗接種對(duì)妊娠結(jié)局的影響展開(kāi)，因而其中包含一些未對(duì)影響妊娠結(jié)局的混雜因素做有效控制與調(diào)整的小樣本量研究[5]。事實(shí)上，對(duì)母親吸煙史、飲酒史、藥物使用、家族疾病史及既往疾病史等重要因素進(jìn)行控制和調(diào)整，才能有效評(píng)估孕期HPV疫苗暴露的安全性[16]。此外，部分研究對(duì)(圍)妊娠期HPV疫苗接種時(shí)間劃分模糊，影響評(píng)估的客觀性和準(zhǔn)確性[17]。藥物作用時(shí)胎兒組織分化程度與發(fā)育成熟程度是分析藥物毒性效應(yīng)的重要因素, 暴露窗口的準(zhǔn)確劃分才能有效評(píng)估孕期HPV疫苗暴露的安全性。另外，既往關(guān)于(圍)妊娠期HPV疫苗接種對(duì)后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的研究主要集中于二價(jià)疫苗及四價(jià)疫苗，而對(duì)于九價(jià)HPV疫苗接種對(duì)妊娠結(jié)局影響的研究很少。九價(jià)HPV疫苗相較二價(jià)、四價(jià)疫苗上市較晚，就九價(jià)HPV疫苗接種對(duì)妊娠結(jié)局的影響未得到充分評(píng)估?？梢?jiàn)，基于既往研究對(duì)孕前或孕期意外接種HPV疫苗與后代出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究尚不充分，仍需進(jìn)一步全面收集數(shù)據(jù)、展開(kāi)研究，對(duì)(圍)妊娠期接種HPV疫苗的安全性進(jìn)行更充分地評(píng)價(jià)。美國(guó)免疫接種咨詢委員會(huì)和世界衛(wèi)生組織建議使用最新證據(jù)審查、推斷HPV疫苗接種的公共衛(wèi)生相關(guān)益處，認(rèn)為其大于潛在危害。