馬藝?yán)?，伏振，段彥然，熊煌果，尹?/p>

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，武漢 430030)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明的慢性進(jìn)行性纖維化性肺部疾病，表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。由于其病因不明且預(yù)后極差，一直都是國際上研究的重點(diǎn)問題。IPF發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，導(dǎo)致其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高的重要因素包括吸煙、環(huán)境污染以及部分行業(yè)工作者長期接觸的金屬粉塵如鋁、鋅等[2]。治療IPF的常規(guī)藥物包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物等[3]，但這些藥物并非針對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療，不能從根本上解決問題，且治療效果很不理想，所以對(duì)于IPF患者而言，在吡非尼酮與尼達(dá)尼布批準(zhǔn)上市以前，除了肺移植外并沒有療效可靠的藥物[4]。吡非尼酮可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)與血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，bFGF)活化，從而抑制纖維化進(jìn)程。尼達(dá)尼布是一種口服三聯(lián)血管激酶抑制藥，可通過減緩肺功能下降速度從而減緩疾病進(jìn)展[5]。自2014年起，大量關(guān)于吡非尼酮與尼達(dá)尼布治療IPF的臨床療效研究試驗(yàn)結(jié)果均提示二者能顯著改善患者用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)水平[6-9]，有Meta分析研究顯示二者對(duì)于改善患者FVC水平無顯著差別[10]，但尚無明確證據(jù)表明哪個(gè)藥物療效更佳[11]。在2015年美國胸科協(xié)會(huì)(The American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)/日本呼吸學(xué)會(huì)(Japanese Respiratory Society，JRS)/拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)(Latin American Thoracic Association，ALAT)臨床實(shí)踐IPF治療指南中，推薦使用吡非尼酮的力度增高[12-14]。盡管大量臨床研究均證實(shí)兩種藥物的臨床效果[6-9， 15-17]，但在國內(nèi)關(guān)于這兩種藥物經(jīng)濟(jì)效益的研究筆者尚未見報(bào)道。本研究基于我國市場藥價(jià)與醫(yī)療收費(fèi)，使用Markov模型對(duì)IPF患者藥物治療過程進(jìn)行模擬，較全面地對(duì)比分析了二者的經(jīng)濟(jì)性差異，以期針對(duì)性地為我國IPF用藥選擇提供一定科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1Markov模型 本研究使用TreeAge Pro 2011版軟件構(gòu)建Markov模型進(jìn)行隊(duì)列模擬，在Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型中，一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)至另一個(gè)狀態(tài)過程中轉(zhuǎn)移概率只與其緊接的前一種狀態(tài)有關(guān)，與原始狀態(tài)和此次轉(zhuǎn)移前的Markov過程無關(guān)。Markov模型的基本原理是將所研究的疾病按照其在治療過程中的發(fā)展情況劃分為互斥的幾個(gè)健康狀態(tài)，然后通過臨床研究或文獻(xiàn)查找等方法獲取狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率，以及每個(gè)狀態(tài)相應(yīng)的成本與效果分布，在個(gè)體水平進(jìn)行多次循環(huán)的Monte Carlo模擬，從而估計(jì)出整個(gè)疾病發(fā)展過程中的成本值與效果值。本研究模擬人數(shù)為10 000例，以3個(gè)月為一個(gè)循環(huán)周期，模擬2年內(nèi)的短期健康狀態(tài)。

本研究的Markov模型根據(jù)IPF臨床上可能出現(xiàn)的結(jié)果將健康狀態(tài)分為3類：生存且無急性加重史、生存且有急性加重史和死亡。3種狀態(tài)互斥，且符合疾病的轉(zhuǎn)歸。圖1描述了IPF患者的疾病進(jìn)展過程，軟件內(nèi)模型結(jié)構(gòu)見圖2。

1.2模型概率參數(shù) 在對(duì)IPF的疾病發(fā)展過程進(jìn)行模擬時(shí)，所需概率參數(shù)包括兩藥物組分別以3個(gè)月為單位的累積死亡率與兩藥物組在單個(gè)循環(huán)區(qū)間內(nèi)的急性加重概率。

圖1 Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型

1.2.1累積死亡率 基于Boehringer-Ingelheim公司的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，相關(guān)文獻(xiàn)提供了IPF安慰藥組患者的累積生存率曲線[18]，可據(jù)此基于log-logistic模型建立生存率函數(shù)，從而確立累積死亡率為：

國外相關(guān)研究給出對(duì)于累積死亡率的兩種藥物相對(duì)安慰藥的OR值[18]，吡非尼酮與尼達(dá)尼布相對(duì)于安慰藥的OR值分別為0.69和0.70，依據(jù)RR值與OR值的轉(zhuǎn)換關(guān)系[19]可得吡非尼酮與尼達(dá)尼布的累積死亡率分別為：

可將f吡(t)與f尼(t)在兩種藥物的Markov節(jié)點(diǎn)下分別進(jìn)行設(shè)置。

1.2.2急性加重概率 國外相關(guān)研究給出了對(duì)于急性加重事件的兩種藥物相對(duì)安慰藥的OR值[18]，吡非尼酮與尼達(dá)尼布相對(duì)于安慰藥的OR值分別為1.10和0.56。安慰藥組的急性加重概率參考國外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，設(shè)置為P=0.019 7，再依據(jù)RR值與OR值的轉(zhuǎn)換關(guān)系[19]可得吡非尼酮與尼達(dá)尼布的急性加重概率分別為：

可將p吡(t)與p尼(t)在兩種藥物的Markov節(jié)點(diǎn)下分別進(jìn)行設(shè)置。

圖2 TreeAge Pro軟件內(nèi)模型結(jié)構(gòu)

1.3效果參數(shù) 本研究效果指標(biāo)采用個(gè)體水平的FVC占預(yù)計(jì)值百分比(FVC percent predicted，F(xiàn)VC%pred)相對(duì)基線值的累積下降差值(ΔFVC%pred)以及兩個(gè)次要效果指標(biāo)：總急性加重次數(shù)以及總死亡人數(shù)。

1.3.1基線FVC%pred 在本研究中，患者的死亡狀態(tài)由死亡率與肺功能指標(biāo)FVC%pred值決定，將FVC%pred值低于40%設(shè)定為患者死亡。有相關(guān)文獻(xiàn)給出了基線FVC%pred的起始分布情況[18]，其分布略顯偏態(tài)，又由于在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)中，患者的FVC%pred有明確下限，且實(shí)際中很難出現(xiàn)高于120%患者，故以beta分布進(jìn)行模擬。依據(jù)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的基線分組數(shù)據(jù)，可得兩組合并后的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差分別為77.31與16.47，考慮到FVC%pred的下限為45%，可推出beta分布的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.43與0.22，則可令基線FVC%pred模擬分布變量服從Beta(2.19，2.90)×75+45。

1.3.2ΔFVC%pred 依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)文獻(xiàn)[20]，ΔFVC%pred可按正態(tài)分布生成。吡非尼酮組依據(jù)國內(nèi)數(shù)據(jù)[21]，在48周時(shí)的ΔFVC%pred的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差分別為-1.95與9.99。單位時(shí)間內(nèi)的ΔFVC%pred固定，由于ΔFVC%pred隨時(shí)間呈近似線性關(guān)系，依據(jù)獨(dú)立隨機(jī)變量的線性組合原理，可得3個(gè)月(13周)內(nèi)的ΔFVC%pred的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差分別為-0.53與2.71，即可令吡非尼酮組每個(gè)循環(huán)內(nèi)的ΔFVC%pred的模擬分布變量服從Normal(-0.53，2.71)。尼達(dá)尼布組相關(guān)數(shù)據(jù)國內(nèi)尚未見報(bào)道。依據(jù)兩篇INPULSIS研究數(shù)據(jù)[17，22]，以相同方法經(jīng)換算可得3個(gè)月內(nèi)ΔFVC%pred均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差分別為-0.83與2.59，即可令尼達(dá)尼布組每個(gè)循環(huán)內(nèi)的ΔFVC%pred模擬分布變量服從Normal(-0.83， 2.59)。

1.3.3次要效果指標(biāo) 個(gè)體急性加重次數(shù)以兩個(gè)tracker變量之和計(jì)算，設(shè)置于各狀態(tài)節(jié)點(diǎn)的新增final屬性。死亡指示變量賦值為1，設(shè)置于死亡狀態(tài)節(jié)點(diǎn)的新增final屬性。

1.4成本參數(shù)

1.4.1藥物成本 吡非尼酮建議劑量，初始為期3周的劑量爬坡期，此后1800 mg·d-1。結(jié)合2018年國產(chǎn)吡非尼酮的市場價(jià)格，可得第1季度總藥費(fèi)為20 692元，此后每季度均為22 416.33元。尼達(dá)尼布建議劑量為300 mg·d-1，按國內(nèi)市場價(jià)格計(jì)算，每季度總藥費(fèi)67 946.67元人民幣。尼達(dá)尼布國外臨床試驗(yàn)結(jié)果提供了用藥強(qiáng)度數(shù)據(jù)[22]，即因不良反應(yīng)或依從性不佳導(dǎo)致減停藥后，患者實(shí)際用藥量占總藥物建議量的比例。相關(guān)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果提示兩者出現(xiàn)用藥中斷的概率相似[10]，故本研究認(rèn)為二者用藥強(qiáng)度相似，均取0.94，經(jīng)換算標(biāo)準(zhǔn)差為0.11，可按beta分布擬合，藥物成本為總藥費(fèi)乘以用藥強(qiáng)度。藥物成本均為最近的市場價(jià)格，故未進(jìn)行貼現(xiàn)調(diào)整。

1.4.2急性加重治療成本 2018年國內(nèi)三級(jí)甲等醫(yī)院輕度急性加重門診治療費(fèi)用約1000元，嚴(yán)重者住院可花費(fèi)10萬元以上。在無分布先驗(yàn)信息的情況下，將個(gè)體急性加重的平均單次治療費(fèi)設(shè)定為50 000到150 000的均勻分布。治療成本為最近一年內(nèi)信息，故未進(jìn)行貼現(xiàn)調(diào)整。

1.5敏感度分析 為探究各參數(shù)分布假設(shè)與各指標(biāo)不確定性，本研究使用Monte Carlo模擬進(jìn)行概率敏感度分析，得到10 000次模擬后吡非尼酮對(duì)尼達(dá)尼布的增量成本和效果。

2 結(jié)果

2.1Markov模型隊(duì)列分析結(jié)果 Markov模型的隊(duì)列分析是通過假定一個(gè)隊(duì)列的人群按照一定的概率在不同的健康狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，最后累計(jì)計(jì)算處于各個(gè)狀態(tài)的概率、各個(gè)周期的成本與效果。本研究模擬10 000人隊(duì)列，研究IPF患者分別使用吡非尼酮與尼達(dá)尼布后2年健康狀態(tài)。

表1分析結(jié)果顯示，2年內(nèi)，吡非尼酮組人均累積總醫(yī)療費(fèi)用低于尼達(dá)尼布組。對(duì)于主要效果指標(biāo)而言，吡非尼酮組人均累積FVC%pred下降2.54，低于尼達(dá)尼布組的4.17，吡非尼酮成本低于尼達(dá)尼布而效果優(yōu)于尼達(dá)尼布，所以無需計(jì)算增量成本效果比，吡非尼酮相比尼達(dá)尼布具有明顯成本-效果優(yōu)勢。對(duì)于次要效果指標(biāo)而言，尼達(dá)尼布相比吡非尼酮，每減少一例死亡所增加的成本人民幣為12 370 136.40元，每減少一例急性加重所增加的成本人民幣為4 193 266.58元。

2.2敏感度分析 ICER散點(diǎn)圖(圖3)顯示概率敏感度分析結(jié)果，可以看出Monte Carlo模擬樣本點(diǎn)集中于第三第四象限，因此吡非尼酮較尼達(dá)尼布的成本優(yōu)勢明顯，但同時(shí)樣本點(diǎn)在效果維度上分布較分散，故效果優(yōu)勢隨機(jī)性較大，其中吡非尼酮處于成本-效果優(yōu)勢區(qū)的樣本占52.55%。

3 討論

2016年，我國IPF診斷和治療專家共識(shí)推薦輕到中度肺功能障礙IPF患者應(yīng)用吡非尼酮或尼達(dá)尼布治療[23]，但目前筆者尚未見國內(nèi)有關(guān)吡非尼酮與尼達(dá)尼布的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，國外相關(guān)研究大多集中于兩種藥物與N-乙酰半胱氨酸、最佳支持治療等傳統(tǒng)治療方法的經(jīng)濟(jì)效益比較，其研究結(jié)果均顯示吡非尼酮與尼達(dá)尼布兩種藥物的經(jīng)濟(jì)效益明顯高于其他傳統(tǒng)治療方法。國外關(guān)于IPF各種治療方法成本-效果分析的文獻(xiàn)顯示尼達(dá)尼布相比吡非尼酮具有成本-效果優(yōu)勢[18， 24]，這與本研究結(jié)果不同，原因在于本研究使用了國內(nèi)藥物的定價(jià)，目前國產(chǎn)吡非尼酮售價(jià)低于尼達(dá)尼布，且治療IPF具有較好的臨床療效和安全性[25-26]，而LOVEMAN等[27]的網(wǎng)狀Meta分析則顯示，吡非尼酮與尼達(dá)尼布之間的經(jīng)濟(jì)效益差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究充分利用國際上已公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[17-18，20-22]，并遵循藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)建模的國際指南與英國國家衛(wèi)生與保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)參考案例[28]，對(duì)兩種藥物經(jīng)濟(jì)效益進(jìn)行比較。在2015年NICE臨床指南模型中[28]，ΔFVC%pred被設(shè)定為IPF患者的主要效果指標(biāo)，這不但符合IPF臨床特點(diǎn)，且可以排除身高、體質(zhì)量、性別等因素的影響。本研究參考該模型并結(jié)合實(shí)際情況，將FVC%pred的實(shí)際上下限(120%～45%)考慮在內(nèi)，同時(shí)考慮了總急性加重次數(shù)以及總死亡人數(shù)兩種次要效果指標(biāo)。筆者尚未見國內(nèi)臨床試驗(yàn)對(duì)IPF患者不同疾病狀態(tài)進(jìn)行量表調(diào)查，由于中西方經(jīng)濟(jì)、文化與制度差異巨大，歐洲的生命質(zhì)量量表結(jié)果[18]無法適用于我國，所以本研究無法納入質(zhì)量調(diào)整生命年作為效果指標(biāo)，相關(guān)效用值的評(píng)估與藥物效益分析有待進(jìn)一步研究。

根據(jù)疾病自然轉(zhuǎn)歸過程使用Markov模型進(jìn)行隊(duì)列模擬時(shí)，關(guān)鍵在于保證各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的準(zhǔn)確度，轉(zhuǎn)移概率可通過大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究獲得，但由于國內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏，使用Engauge Digitizer軟件對(duì)國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的參數(shù)分布圖像進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，確定累積生存率服從log-logistic分布，這一方法在其他

表1 成本-效果分析結(jié)果

圖3 概率敏感度分析散點(diǎn)圖

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中亦被使用過[29-30]。效果參數(shù)分布的獲得，使用了相同的方法確定基線FVC%pred與ΔFVC%pred的分布。上述轉(zhuǎn)移概率和效果參數(shù)均從國外文獻(xiàn)中獲取，雖然IPF患者病情發(fā)展情況相似，但由于人種差異，可能不完全符合我國患者的臨床實(shí)際情況?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，IPF患者從確診到死亡的中位生存期僅2～3年，故本研究僅模擬了藥物治療2年內(nèi)的結(jié)果，更長期的模擬有待進(jìn)一步研究[12，31]。本研究成本計(jì)算主要從患者角度出發(fā)，僅考慮了直接藥物成本，沒有納入日常檢查費(fèi)用、藥物不良反應(yīng)治療費(fèi)、誤工費(fèi)、陪護(hù)費(fèi)等，因此存在一定局限性。

綜上所述，基于國產(chǎn)藥品市場定價(jià)，對(duì)于IPF的治療，吡非尼酮與尼達(dá)尼布相比更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，故在保證臨床療效與安全性的基礎(chǔ)上，選價(jià)格較低的國產(chǎn)吡非尼酮進(jìn)行IPF治療可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可考慮在臨床中推薦使用。