吳文文，丁倩，王謙，梁宇光，許靜，王曉玲

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045)

臨床試驗(yàn)用藥物的管理貫穿臨床試驗(yàn)過(guò)程，關(guān)乎臨床試驗(yàn)整體進(jìn)度，也直接影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和可靠性。我國(guó)尚缺乏較全面的關(guān)于臨床試驗(yàn)用藥物管理指南[1-2]。

筆者在本文詳細(xì)介紹美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)(American Society of Health-System Pharmacists，ASHP)發(fā)布的《ASHP Guidelines for the Management of Investigational Drug Products》(《臨床試驗(yàn)用藥物管理指南》，以下簡(jiǎn)稱《指南》)，以期為我國(guó)臨床試驗(yàn)用藥物管理提供借鑒[3-4]。

1 臨床試驗(yàn)藥房的意義及管理模式

根據(jù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量及復(fù)雜性，將臨床試驗(yàn)藥房分為兩種模式：①通常隸屬于大型醫(yī)院藥事部門；②少數(shù)情況下可設(shè)置獨(dú)立的臨床試驗(yàn)藥房。臨床試驗(yàn)藥房的設(shè)置，基于合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)以確定所需人員的配置、藥物存儲(chǔ)設(shè)備、條件等。相應(yīng)的，隸屬于醫(yī)院藥事部門的試驗(yàn)藥房，一般配置規(guī)模較小的臨床試驗(yàn)藥物服務(wù)(investigational drug service，IDS)概念，并由藥事部門的兼職藥師或藥學(xué)技術(shù)人員負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用藥物的管理。而設(shè)置獨(dú)立的臨床試驗(yàn)藥房，通常承接國(guó)際多中心IDS，使用專業(yè)知識(shí)和基礎(chǔ)設(shè)施來(lái)支持國(guó)際多中心項(xiàng)目，一般由專職藥師管理相關(guān)業(yè)務(wù)。

2 臨床試驗(yàn)用藥物存儲(chǔ)基礎(chǔ)設(shè)施

2.1環(huán)境設(shè)施、安全保障及權(quán)限 根據(jù)GCP指南，試驗(yàn)用藥物應(yīng)按照所有適用的監(jiān)管要求存儲(chǔ)在申辦方指定的安全位置。無(wú)論采用上文提到的何種管理模式，該試驗(yàn)用藥物的存儲(chǔ)區(qū)都應(yīng)配備專用鎖或電子鎖加以保護(hù)，并且只允許經(jīng)授權(quán)的人員進(jìn)入。每個(gè)臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)多方(臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申辦方等)評(píng)估能否提供安全、有使用權(quán)限的試驗(yàn)用藥物存放能力。臨床試驗(yàn)藥房應(yīng)當(dāng)做到全年全天候試驗(yàn)用藥物的管理服務(wù)。

2.2溫度控制與監(jiān)測(cè) 試驗(yàn)用藥物的存儲(chǔ)條件對(duì)保證藥物完整性、受試者安全性至關(guān)重要。申辦方在試驗(yàn)啟動(dòng)前，必須與存儲(chǔ)藥房溝通好合理的存儲(chǔ)溫度、條件和存儲(chǔ)時(shí)間。

申辦方還應(yīng)建立并提供試驗(yàn)用藥物已知允許的溫度范圍和最大允許偏差時(shí)間(可接受的超出溫度范圍的時(shí)間)。這兩個(gè)數(shù)值可讓藥物管理者獨(dú)立判斷試驗(yàn)用藥物短暫超過(guò)規(guī)定溫度時(shí)，是否需要進(jìn)行單獨(dú)存放等相關(guān)緊急操作。而超出溫度允許偏移參數(shù)的試驗(yàn)用藥物，藥物管理者必須及時(shí)進(jìn)行單獨(dú)存放且及時(shí)通報(bào)申辦方和主要研究者(principal investigator，PI)。

所有存儲(chǔ)試驗(yàn)用藥物的地點(diǎn)，包括冰箱、冷凍室和室溫區(qū)，都必須裝有溫度監(jiān)測(cè)裝置或系統(tǒng)，必須至少每年校準(zhǔn)一次。每臺(tái)設(shè)備的校準(zhǔn)文件必須保存并可供隨時(shí)檢查。如無(wú)電子溫度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，手動(dòng)溫度計(jì)也應(yīng)經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)且有記錄。

3 臨床試驗(yàn)藥學(xué)人員管理

3.1人員職責(zé) 開展新的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目之前，機(jī)構(gòu)審核委員會(huì)(institutional review board，IRB)需對(duì)臨床試驗(yàn)藥房相關(guān)制度、預(yù)算管理和藥學(xué)服務(wù)能力進(jìn)行預(yù)審查。其中藥學(xué)服務(wù)能力主要體現(xiàn)在對(duì)臨床研究藥師職責(zé)的審查。臨床研究藥師在試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)前主要職責(zé)主要有兩個(gè)方面。第一，從申辦方和試驗(yàn)實(shí)施團(tuán)隊(duì)處收集如下文件及材料進(jìn)行項(xiàng)目審查，內(nèi)容如下，①臨床試驗(yàn)方案中涉及試驗(yàn)用藥物管理的內(nèi)容：臨床試驗(yàn)場(chǎng)所；受試者人數(shù)，預(yù)計(jì)納入的住院、門診受試者人數(shù)；研究時(shí)間(受試者招募時(shí)間、試驗(yàn)開展時(shí)間的具體分配)；隨機(jī)化法、盲法等。②研究人員手冊(cè)：申辦方提供已知的試驗(yàn)用藥物信息(已有的安全數(shù)據(jù)、任何與藥物有關(guān)的動(dòng)物及人的資料、前期研究的用藥劑量等)。③試驗(yàn)用藥物手冊(cè)：互動(dòng)回應(yīng)技術(shù)系統(tǒng)(IVRS/IWRS)；試驗(yàn)用藥物來(lái)源；輔助器械(注射器、過(guò)濾器等)；輔助藥物。第二，與申辦方確定試驗(yàn)用藥物管理過(guò)程中可能產(chǎn)生的費(fèi)用，內(nèi)容如下：①存儲(chǔ)藥物條件(溫濕度要求)的維護(hù)費(fèi)；②需進(jìn)行特殊的處理時(shí)產(chǎn)生的費(fèi)用(藥物的搬運(yùn)等)；③試驗(yàn)用藥物的配置(稀釋劑、穩(wěn)定劑等的裝置)；④準(zhǔn)備試驗(yàn)用藥物的裝置；⑤試驗(yàn)用藥物的退換等。

3.2人員培訓(xùn) 臨床試驗(yàn)藥師參加臨床試驗(yàn)前需進(jìn)行的培訓(xùn)有：①申辦方組織的項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)；②試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中與申辦方、主要研究者、研究小組討論試驗(yàn)用藥物分發(fā)調(diào)配等情況；③熟悉藥學(xué)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)、機(jī)構(gòu)規(guī)章、州和聯(lián)邦相關(guān)法律、聯(lián)合委員會(huì)或其他認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)及GCP指南；④《試驗(yàn)-專用配藥最新指南》培訓(xùn)。

經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究藥師在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，由PI填寫授權(quán)表格并簽署授權(quán)委托書。

4 文件管理

4.1臨床試驗(yàn)用藥物的責(zé)任記錄表 根據(jù)《聯(lián)邦法典》(Code of Federal Regulations，CFR)和《GCP指南》，試驗(yàn)用藥物的接收、發(fā)放、回收、處置等都必須記錄。因申辦方的記錄需求往往不同，在有多個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目的機(jī)構(gòu)中，使用不同的記錄表可能發(fā)生混淆，因此提供各方均需記錄的標(biāo)準(zhǔn)化“臨床試驗(yàn)用藥物責(zé)任記錄表(drug accountability record form，DARF)”。圖1是針對(duì)不同試驗(yàn)方案和機(jī)構(gòu)都可使用的DARF模板，如申辦方有更多要求，可在該模板基礎(chǔ)上增加申辦方要求的額外信息(如試驗(yàn)用藥物劑量、準(zhǔn)備時(shí)間或存儲(chǔ)容器標(biāo)號(hào)等)。

申辦方保存詳細(xì)的試驗(yàn)用藥物運(yùn)送記錄，內(nèi)容包括日期、數(shù)量、批次或標(biāo)記代碼。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥房保存詳細(xì)的接收、發(fā)放記錄，內(nèi)容包括從申辦方接收試驗(yàn)用藥物的相關(guān)信息、接收試驗(yàn)用藥物的受試者名單、接收日期、數(shù)量、分發(fā)批次或標(biāo)記代碼。

試驗(yàn)用藥物從機(jī)構(gòu)藥房轉(zhuǎn)移到衛(wèi)星藥房(科室藥房)或配藥地點(diǎn)時(shí)，也必須填寫單獨(dú)的DARF。衛(wèi)星藥房的DARF則應(yīng)反映從機(jī)構(gòu)藥房轉(zhuǎn)移過(guò)來(lái)的試驗(yàn)用藥物接收情況及分發(fā)的記錄。任何剩余的試驗(yàn)用藥物都必須歸還給機(jī)構(gòu)藥房，且在DARF中有相應(yīng)記錄。每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目都應(yīng)定時(shí)進(jìn)行常規(guī)的存貨盤點(diǎn)(如每個(gè)月盤點(diǎn))，以確?，F(xiàn)有的實(shí)物數(shù)量與藥物責(zé)任記錄表DARF上的記錄相符。

4.2臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥房藥學(xué)研究文件管理 機(jī)構(gòu)藥房在試驗(yàn)藥物日常管理過(guò)程中應(yīng)使用臨床研究藥師認(rèn)可的、規(guī)范的藥學(xué)研究文件進(jìn)行記錄，用于對(duì)其日常的管理。該文件至少應(yīng)包含DARF、臨床試驗(yàn)用藥物醫(yī)囑、藥物發(fā)貨及裝箱單等原始文件，這些文件保留在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，且必須做到可隨時(shí)提供給申辦方、PI和監(jiān)管機(jī)構(gòu)(美國(guó)食品藥品管理局)檢查。臨床試驗(yàn)申辦方應(yīng)提供的關(guān)于試驗(yàn)用藥物的相關(guān)文件和貫穿整個(gè)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)編制的文件目錄。

圖1 臨床試驗(yàn)用藥物責(zé)任記錄表

4.2.1申辦方提供的關(guān)于試驗(yàn)用藥物的文件 ①臨床機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(institutional review board,IRB)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)修訂文件；②臨床試驗(yàn)研究人員手冊(cè)及相關(guān)修訂；③臨床試驗(yàn)用藥物處理手冊(cè)及相關(guān)修訂；④試驗(yàn)用藥物訂購(gòu)說(shuō)明及相關(guān)登記表格；⑤試驗(yàn)藥物各方互動(dòng)反饋系統(tǒng)(interactive response technology，IRT)，例如交互式語(yǔ)音或網(wǎng)頁(yè)系統(tǒng)(interactive voice or web response systems，IVRS/IWRS)。手冊(cè)(說(shuō)明書及相關(guān)表格)；⑥臨床試驗(yàn)用藥物裝運(yùn)文件(如包裝標(biāo)簽、其他的收據(jù)文件)；⑦支持臨床試驗(yàn)用藥物信息(如適用包裝說(shuō)明書、安全數(shù)據(jù)表、分析證明等)；⑧溫度偏移表；⑨試驗(yàn)用藥物處置信息和表格；⑩其他文件(如試驗(yàn)藥物使用流程工作表、申辦方專用表格等)。

4.2.2臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)編制的文件 ①IRB批準(zhǔn)同意函；②藥房試驗(yàn)藥物分發(fā)的指導(dǎo)原則；③藥費(fèi)表(合并用藥等其他藥物費(fèi)用)；④機(jī)構(gòu)藥房信息系統(tǒng)錄入信息表；⑤試驗(yàn)用藥物醫(yī)囑或處方模板；⑥試驗(yàn)用藥物處方開具授權(quán)研究者名單；⑦機(jī)構(gòu)藥房、衛(wèi)星藥房的DARFs(如適用)；⑧質(zhì)控訪問(wèn)和審查表單等記錄文件。

5 臨床試驗(yàn)用藥物的過(guò)程管理

5.1接收及發(fā)放 申辦方向臨床試驗(yàn)藥房提供試驗(yàn)用藥物處理手冊(cè)詳細(xì)說(shuō)明接收流程。試驗(yàn)用藥物直接包裝容器上必須印有僅限于臨床試驗(yàn)使用的聲明。此外，法律還強(qiáng)烈建議申辦方提供的標(biāo)簽上應(yīng)包含的信息，見(jiàn)表1。

試驗(yàn)用藥物的裝運(yùn)必須有包裝標(biāo)簽。機(jī)構(gòu)藥房工作人員在接收試驗(yàn)用藥物時(shí)負(fù)責(zé)核對(duì)包裝上的標(biāo)簽內(nèi)容和評(píng)估包裝情況。有任何偏差(如藥瓶破損、試驗(yàn)用藥物丟失、溫度偏差等)必須立即報(bào)告，并適當(dāng)記錄偏差處理措施。包裝標(biāo)簽、裝運(yùn)溫度記錄、隨試驗(yàn)用藥物運(yùn)送而收到的任何文件，都應(yīng)存儲(chǔ)在試驗(yàn)專用文件夾中。涉及試驗(yàn)用藥物的整個(gè)流程都應(yīng)記錄在DARF表。

5.2回收及處置

5.2.1回收 機(jī)構(gòu)藥房依據(jù)《臨床試驗(yàn)用藥物處理手冊(cè)》規(guī)定，在DARF上記錄回收試驗(yàn)用藥物信息，并單獨(dú)存儲(chǔ)回收藥物。

已使用或部分使用的非危險(xiǎn)試驗(yàn)用藥物的回收，應(yīng)由機(jī)構(gòu)藥房存儲(chǔ)在專門的、安全的區(qū)域，再由申辦方直接回收或銷毀。申辦方應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)開展情況，定期回訪機(jī)構(gòu)藥房，回收或銷毀已使用的試驗(yàn)用藥物。

危險(xiǎn)試驗(yàn)用藥物、國(guó)家癌癥研究所提供的試驗(yàn)用藥物的回收，不應(yīng)存儲(chǔ)在臨床試驗(yàn)場(chǎng)所。試驗(yàn)藥房對(duì)DARF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和文件編制后，根據(jù)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)危險(xiǎn)藥物處置流程，立即銷毀。如有例外的情況，則應(yīng)得到申辦方、PI和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并在試驗(yàn)用藥物使用指南中明確說(shuō)明。

5.2.2處置 對(duì)于退還給申辦方或現(xiàn)場(chǎng)銷毀的回收臨床試驗(yàn)用藥物，必須由機(jī)構(gòu)藥房在DARF上記錄回收或銷毀情況。若申辦方要求將未使用的試驗(yàn)用藥物退還給申辦方，應(yīng)向機(jī)構(gòu)藥房提供完整詳細(xì)的退還程序說(shuō)明。若申辦方批準(zhǔn)機(jī)構(gòu)藥房對(duì)回收的試驗(yàn)用藥物進(jìn)行銷毀，則應(yīng)按機(jī)構(gòu)藥房對(duì)回收藥物的銷毀制度和操作規(guī)程進(jìn)行銷毀。若試驗(yàn)用藥物屬于特殊藥物，應(yīng)按照機(jī)構(gòu)藥房退還制度將其退還給申辦方進(jìn)行最終處置。

6 監(jiān)查工作

6.1機(jī)構(gòu)藥房的監(jiān)查或稽查 臨床試驗(yàn)申辦方有責(zé)任監(jiān)查臨床試驗(yàn)進(jìn)展，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整和受試者安全。由申辦方或其代理的臨床試驗(yàn)助理對(duì)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行監(jiān)督。臨床試驗(yàn)助理(監(jiān)查員)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程所有源文件記錄的準(zhǔn)確性進(jìn)行監(jiān)查。源文件指所有原始文件、數(shù)據(jù)和記錄，包括(但不限于)受試者醫(yī)療記錄、訪視期記錄、試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集表、實(shí)驗(yàn)室檢查記錄、受試者藥物管理日志、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)DARF和相關(guān)記錄。監(jiān)查員應(yīng)有查閱這些源文件和電子病歷的權(quán)利。

表1 申辦方提供的試驗(yàn)用藥物標(biāo)簽應(yīng)包含的信息

6.2監(jiān)查訪問(wèn)日志 機(jī)構(gòu)藥房應(yīng)記錄監(jiān)查員來(lái)訪的情況及原因，記錄監(jiān)查員身份、所屬公司、訪問(wèn)時(shí)間等。圖2為監(jiān)察員/訪問(wèn)者日志模板。

圖2 試驗(yàn)藥物服務(wù)監(jiān)測(cè)/訪問(wèn)日志模板

監(jiān)查員監(jiān)查結(jié)束時(shí)，機(jī)構(gòu)藥房工作人員或申辦方應(yīng)在下次監(jiān)查前將任何尚未解決的問(wèn)題或需要完成的問(wèn)題整理歸檔。圖3為監(jiān)查員結(jié)束監(jiān)查時(shí)的總結(jié)報(bào)告模板，該模板用于收集臨床試驗(yàn)后續(xù)的問(wèn)題。臨床研究藥師和監(jiān)查員均應(yīng)在表格上簽字，并記錄其對(duì)監(jiān)查問(wèn)題的理解。

圖3 監(jiān)察報(bào)告總結(jié)模板

總之試驗(yàn)用藥物管理的不斷實(shí)踐，最終的目的都將是為最需要它們的患者研發(fā)創(chuàng)新的藥物。