倪婷婷 吳莉 陳燕平 楊飛月 王姿

子宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018 年全球新增病例約57 萬(wàn)例，其中死亡31.1 萬(wàn)例。在女性惡性腫瘤中，子宮頸癌的死亡率居世界第四位。此外，在一些經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率甚至僅次于乳腺癌[1]。目前子宮頸癌分期以國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）為主，早期子宮頸癌（ⅠA1～ⅡA2 期）以手術(shù)治療為主，中晚期（ⅡB～ⅣB 期）以同步放化療為主。對(duì)于FIGO 分期為ⅠB～ⅠA2 期的患者行子宮頸癌根治術(shù)后，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果再?zèng)Q定是否行放療或同步放化療[2]。術(shù)后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5 年生存率為85%～90%；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5 年生存率為30%～60%[3]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為子宮頸癌術(shù)后高危因素之一，是影響子宮頸癌預(yù)后的重要因素，但對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。本研究采用紫杉醇+順鉑（TP 方案）對(duì)子宮頸癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同步放化療后的患者進(jìn)行輔助化療，探尋其與臨床預(yù)后之間是否存在相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年9 月-2016 年9 月本科收治的子宮頸癌術(shù)后伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者110 例，KPS 評(píng)分≥70 分，按2009 年FIGO 分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70 歲；病理組織學(xué)證實(shí)為宮頸癌；有可測(cè)量原發(fā)病灶；體力狀況好（ECOG評(píng)分0～1 分）；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；血常規(guī)、生化及大小便正常；患者對(duì)橡膠制品無(wú)過(guò)敏史；心肺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重急性傳染性疾病、急性感染，且未被控制或有化膿性和慢性感染傷口遷延不愈者、慢性乙型肝炎活動(dòng)期、活動(dòng)性肺結(jié)核、梅毒爆發(fā)期和艾滋病等；原有嚴(yán)重心臟病者；患有不易控制的神經(jīng)、精神疾病，患者治療過(guò)程不能配合，原發(fā)性腦瘤或中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤病情未控制，具有明顯顱高壓征；伴惡性胸腹腔積液；腸結(jié)核、腸穿孔、腸梗阻等；已參加其他臨床試驗(yàn)者；研究者認(rèn)為患者不宜參加本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，充分告知患者，患者知情并簽知情同意書(shū)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為輔助化療組55 例，常規(guī)治療組55 例。

1.2 放療及化療方案 （1）同步放化療：兩組均采用直線(xiàn)加速器6MV-X 線(xiàn)適形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)進(jìn)行外照射，盆腔外照射+淋巴結(jié)引流區(qū)劑量為4 500～5 000 cGy。兩組患者臨床靶區(qū)、淋巴結(jié)引流區(qū)接受的平均放射劑量相似，同時(shí)勾畫(huà)正常組織，受照劑量均在正常范圍內(nèi)。采用順鉑（生產(chǎn)廠(chǎng)家：齊魯制藥海南有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652，規(guī)格：10 mg/支）40 mg/m2，每周1 次，共4～6 周。（2）輔助化療：紫杉醇（生產(chǎn)廠(chǎng)家：揚(yáng)子江藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001，規(guī)格：30 mg/支）+順鉑（紫杉醇150～175 mg/m2d1 靜滴+順鉑75 mg/m2d2～d4 靜滴），紫杉醇治療前12、6 h 分別給予地塞米松10 mg 口服，紫杉醇使用前30 min 給予鹽酸苯海拉明（生產(chǎn)廠(chǎng)家：北京市永康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11020523，規(guī)格：20 mg/支）50 mg 肌注和西咪替丁注射液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：山西普德藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041117，規(guī)格：0.2 g/支）0.3 g 肌注，預(yù)防過(guò)敏處理。使用順鉑當(dāng)天給予適當(dāng)水化處理。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) （1）隨訪(fǎng)3 年，比較兩組的總生存率和無(wú)疾病生存率。（2）比較兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生情況?；煻靖狈磻?yīng)采用NCI CTC V3.0 藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，化療開(kāi)始后即可觀(guān)察化療毒副反應(yīng)。采用RTOG 評(píng)估放療急性和遲發(fā)性反應(yīng)[5]。詳細(xì)記錄放化療毒副反應(yīng)，并定期復(fù)查盆腔CT 或MRI，每3 個(gè)月門(mén)診隨訪(fǎng)1 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法和log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 110 例患者完成全部治療，6 例患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)，其中輔助化療組2 例，常規(guī)治療組4 例，104 例患者完成3 年隨訪(fǎng)，其中輔助化療組53 例，常規(guī)治療組51 例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 例

表1 （續(xù)）

2.2 兩組總生存率和無(wú)疾病生存率比較 隨訪(fǎng)3 年，輔助化療組總生存率、無(wú)疾病生存率均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組總生存率與無(wú)疾病生存率比較 例（%）

2.3 輔助化療對(duì)總生存和無(wú)疾病生存的影響 采用Kaplan-Meier 法和log-rank 進(jìn)行生存分析，其中輔助化療組的總生存、無(wú)疾病生存均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（log-rank χ2=5.662、5.308，P=0.017、0.021），見(jiàn)圖1、2。

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 輔助化療組粒細(xì)胞減少Ⅰ度比例低于常規(guī)治療組，Ⅱ、Ⅳ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輔助化療組血小板減少Ⅱ、Ⅲ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輔助化療組肝、腎功能損害Ⅱ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輔助化療組惡心嘔吐Ⅰ、Ⅲ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

圖1 兩組總生存情況

圖2 兩組無(wú)疾病生存情況

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

表3 （續(xù)）

子宮頸癌是全球第三常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡率的第四大原因[6]。據(jù)估計(jì)，全世界每年新增53 萬(wàn)例子宮頸癌和27 萬(wàn)例子宮頸癌相關(guān)死亡率[7]。子宮頸癌對(duì)發(fā)展中國(guó)家的影響較大，主要是因?yàn)闆](méi)有子宮頸癌篩選、經(jīng)濟(jì)和環(huán)境條件差。在發(fā)達(dá)國(guó)家，大多數(shù)子宮頸癌患者是在疾病早期（Ⅰ～Ⅱ期）被診斷出來(lái)的。早期子宮頸癌預(yù)后較好，生存率＞80%[8]。早期子宮頸癌的治療主要包括根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后輔助治療的適應(yīng)證是根據(jù)患者術(shù)后病理結(jié)果來(lái)確定治療方案。子宮頸癌術(shù)后高危因素包括：盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、子宮旁浸潤(rùn)和手術(shù)切緣陽(yáng)性[9]。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮頸癌術(shù)后的高危因素之一[10-15]。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后子宮頸癌復(fù)發(fā)率比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者高出40%[16-17]，且淋巴結(jié)陽(yáng)性患者有更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[18-19]。淋巴結(jié)受累的解剖水平也顯示與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，當(dāng)累及髂或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)時(shí)，復(fù)發(fā)率明顯高于累及淋巴結(jié)局限于骨盆時(shí)。淋巴結(jié)的數(shù)目和大小也可能與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18，20]。鱗癌的中危因素：淋巴血管間隙受累（LVSI）、深基質(zhì)浸潤(rùn)（DSI）和腫瘤大小等的預(yù)后意義仍有爭(zhēng)議。這些因素中沒(méi)有一個(gè)被確定會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率的顯著增加，這是因?yàn)樵诮y(tǒng)計(jì)分析中沒(méi)有獲得足夠的證據(jù)，部分原因是這些風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用，然而，當(dāng)這些因素結(jié)合在一起時(shí)，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加了15%～20%[21-24]。腺癌的四個(gè)因素（腺癌、腫瘤大小、DSI 和LVSI）與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，并確定了一個(gè)四因素模型，其中任何兩個(gè)因素的存在都可能有助于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)[24]。這些復(fù)發(fā)因素與高危因素結(jié)合在一起，使得患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)變得更加復(fù)雜。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南建議：對(duì)于ⅠB1～ⅡA2期宮頸癌術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后行以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助同步放化療治療[25]。對(duì)于根治性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后同步放化療的作用有幾項(xiàng)大臨床研究證據(jù)：GOG0109/西南腫瘤組（SWOG）8797/放射治療腫瘤組（RTOG）91-12 試驗(yàn)[9]，這個(gè)組間試驗(yàn)評(píng)估了患者，發(fā)現(xiàn)有陽(yáng)性盆腔淋巴結(jié)和/或參數(shù)浸潤(rùn)和/或陽(yáng)性手術(shù)邊緣，隨機(jī)分配，單獨(dú)接受盆腔放射治療或放射治療同步+氟尿嘧啶+順鉑，每3 周靜脈注射70 mg/m2的順鉑（CDDP）和每3 周靜脈注射1 000 mg/m2的氟尿嘧啶（5-FU）96 h，持續(xù)4 個(gè)周期。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，隨著化療的增加，無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和OS顯著提高（危險(xiǎn)比分別為2.01、1.96，P=0.003、0.007）[9]。但放療+氟尿嘧啶+順鉑同步因其操作不便、毒性大等缺點(diǎn)，尚未應(yīng)用于臨床。Takekuma等[26]報(bào)告了他們的治療經(jīng)驗(yàn)，并得出結(jié)論，毒性仍然存在問(wèn)題。放療同步加順鉑每周給藥（CCRT-P），而不是放療+氟尿嘧啶+順鉑（CCRT-FP），被接受為高危因素患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，因?yàn)镚OG0120試驗(yàn)表明CCRT-P 是方便的，與CCRT-FP 相比，CCRT-P 具有同等的療效和良好的毒性[27]。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移就是造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因之一，盆腔淋巴結(jié)一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者病情復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加[28]?；煂?duì)宮頸癌術(shù)后的一種輔助治療方式，并取得很好的療效。Okazawa 等[29]回顧性分析了122 例宮頸癌（ⅠB～ⅡB 期）術(shù)后存在高/中危險(xiǎn)因素的患者，其中82 例患者接受紫杉醇+順鉑化療（具有高?；蛑形Ｒ蛩兀?0 例患者接受其他方案化療，25 例患者接受術(shù)后輔助放療，其5 年OS分別為95.1%、90.0%和78.9%，對(duì)存在高危因素患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，紫杉醇+順鉑方案較其他方案化療和放療生存時(shí)間長(zhǎng)，是患者生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步對(duì)紫杉醇+順鉑化療的患者預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，切緣陽(yáng)性與生存時(shí)間短有關(guān)。該研究認(rèn)為紫杉醇+順鉑方案化療在宮頸癌患者術(shù)后輔助治療中是有效的。Matsuo 等[30]回顧性分析1 074 例宮頸癌根治術(shù)患者（放化療502 例，化療319 例），術(shù)后化療與術(shù)后同步放化療患者5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為19.2%和24.6%，5 年局部復(fù)發(fā)率分別為23.9%和14.3%，該研究認(rèn)為輔助化療可能和放療一樣，成為宮頸癌術(shù)后輔助治療的一種重要方式。

為了取得更好的治療效果，降低局部晚期子宮頸癌患者放化療后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，有研究者建議在同步放化療結(jié)束行鞏固化療[31]，有報(bào)道采用順鉑+5-氟尿嘧啶對(duì)子宮頸癌患者進(jìn)行鞏固化療，獲得了良好的效果[32]。也有研究報(bào)道采用紫杉醇聯(lián)合順鉑鞏固化療對(duì)老年子宮頸癌患者進(jìn)行治療，取得了良好的療效并有良好的耐受性[33]。但目前對(duì)子宮頸癌術(shù)后同步放化療后輔助化療未見(jiàn)報(bào)道，本研究采用紫杉醇+順鉑對(duì)子宮頸癌患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同步放化療后臨床預(yù)后進(jìn)行臨床觀(guān)察，共有110 例患者入組，所有患者均完成治療，因失訪(fǎng)出組6 例，共104 例可評(píng)價(jià)，其中輔助化療組54 例和常規(guī)治療51 例，隨訪(fǎng)3 年，輔助化療組總生存率、無(wú)疾病生存率均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。采用Kaplan-Meier 法和log-rank 進(jìn)行總生存和無(wú)疾病生存分析，輔助化療組均優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），考慮化療可增加宮頸癌術(shù)后同步放化療后總生存和無(wú)疾病生存。毒副反應(yīng)方面，輔助化療組粒細(xì)胞減少和血小板減少Ⅱ、Ⅳ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輔助化療組肝、腎功能損害Ⅱ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輔助化療組惡心嘔吐Ⅰ、Ⅲ度比例均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但考慮因常規(guī)治療組同步放化療結(jié)束后未再行任何治療，而輔助化療組化療藥物紫杉醇和順鉑主要毒性為血液學(xué)和消化道反應(yīng)，且輔助化療組毒副反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ度反應(yīng)，患者可耐受。

綜上所述，輔助化療可提高宮頸癌患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同步放化療后臨床預(yù)后，耐受性好，是值得臨床進(jìn)一步研究推廣的安全有效的治療方案。但因本研究樣本數(shù)少，隨訪(fǎng)時(shí)間短，需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本及增加臨床隨訪(fǎng)時(shí)間。