曹紹華，王慶慶，張金冉

延安大學附屬醫(yī)院臨床藥學科，陜西 延安 716000

碳青霉烯類抗生素是目前臨床上較多應用的廣譜類抗菌藥物，由于其對于絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶均具有較強的抗菌活性，因此在對細菌感染的危重患者以及對常用抗生素耐藥患者中均具有較好的治療效果[1-2]。近年來，隨著碳青霉烯類抗生素越來越多的被應用到臨床治療中，耐碳青霉烯類菌種的出現(xiàn)值得引起重視，如耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌以及腸桿菌科細菌等，其能在碳青霉烯酶類的作用下防止碳青霉烯類抗生素對菌體外膜和蛋白發(fā)生作用，使得許多感染耐碳青霉烯類細菌的患者出現(xiàn)嚴重的多重耐藥性，給臨床細菌感染的治療帶來很大的挑戰(zhàn)[3-5]。自我國國家衛(wèi)生健康委員會于2017 年作出加強抗菌藥物臨床應用的管控指示以來，碳青霉烯類抗菌藥物的應用開始得到基層醫(yī)療機構(gòu)的重視。本研究以我院近2年間收治的應用碳青霉烯類抗菌藥物治療的患者作為研究對象展開用藥合理性回顧分析，以總結(jié)和探討臨床用藥中存在的問題，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月2019年12月延安大學附屬醫(yī)院應用碳青霉烯類抗菌藥物治療的350例患者作為研究對象。納入標準：①年齡在12周歲以上者；②均為住院患者；③住院治療期間均使用碳青霉烯類抗生素者；④治療依從性較好，病歷資料完整無缺失者。排除標準：①合并多種非細菌病原感染者；②不宜使用碳青霉烯類抗菌藥物治療者；③合并存在嚴重肝腎功能不全或其他器質(zhì)性病變者。350例患者中男性189例，女性161例；年齡14歲～78歲，平均(58.75±5.46)歲，其中，60歲以上患者228例(65.14%)。

1.2 方法 患者所應用的碳青霉烯類抗生素主要為注射用亞胺培南西司他丁鈉(Merck Sharp &Dohme Corp 生產(chǎn)，國藥準字J20130123)、注射用美羅培南(瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030331)、注射用比阿培南(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20090365)。

對所有納入研究患者的病歷資料進行收集回顧分析，包括姓名、性別、入院ID、臨床診斷結(jié)果、用藥情況(含藥名、用法用量、療程等)、感染情況、病原學檢查情況和藥敏試驗情況等數(shù)據(jù)和資料。結(jié)合參照《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》[6]、《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[7](衛(wèi)生部令第84 號)、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》[8]等指導性文件中對醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物管理制度的指導意見、院內(nèi)所用碳青霉烯類抗菌藥物說明書以研究制定院內(nèi)抗菌藥物應用情況合理性評估標準，同時集合院內(nèi)感染科相應專家和主治醫(yī)師成立碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用調(diào)查小組，在調(diào)查小組的組織和統(tǒng)籌下進行院內(nèi)抗菌藥物應用情況進行合理性評估工作。

1.3 觀察指標 主要從下列指標對院內(nèi)患者感染狀況及用藥合理性進行分析：①患者主要感染情況及病原學檢查情況：主要收集統(tǒng)計參與研究患者的具體感染類型(含肝膽系統(tǒng)感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、其他混合感染)，觀察重癥感染患者的感染類型分布情況；同時收集患者感染樣本進行病原學檢查，區(qū)分并歸類患者的主要感染病原類型、送檢樣本陽性數(shù)及根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇用藥的病例數(shù)情況。②抗菌藥物臨床應用情況：首先觀察使用亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、比阿培南患者的用法用量、用藥療程及效果，并進行分類統(tǒng)計。同時觀察使用亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、比阿培南的患者病例數(shù)、總使用劑量、限定日劑量、藥物利用頻度和藥物利用指數(shù)。藥物利用頻度=藥物總使用劑量/限定日劑量；當藥物利用頻度越高，提示該藥物應用較多，臨床上用藥傾向更高。藥物利用指數(shù)=藥物總使用劑量/(用藥天數(shù)×限定日劑量)；當藥物利用指數(shù)＞1時，提示該藥物使用的實際劑量大于限定日劑量，即存在一定的用藥不合理情況。③用藥合理情況評價：結(jié)合患者病歷資料進行處方點評，收集患者診療過程中所出現(xiàn)的藥物選擇不當、用法用量不當、藥品配伍不當、聯(lián)合用藥不當、療程不當?shù)惹闆r，并對其進行分類和統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學方法 利用Microsoft Excel 軟件對本研究中患者的病歷資料進行統(tǒng)計處理。針對研究中收集到的患者的年齡、性別、臨床診斷結(jié)果、用藥情況(含藥名、用法用量、療程等)、感染情況、病原學檢查情況和藥敏試驗情況等數(shù)據(jù)資料進行分類和統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 患者主要感染情況及病原學檢查情況 經(jīng)統(tǒng)計，使用碳青霉烯類抗菌藥物進行治療的患者的主要感染類型為肺部感染和腹腔感染，同時在肺部感染和腹腔感染的患者當中，重癥感染也占到較高比例，見表1。350 例應用碳青霉烯類抗菌藥物的患者中，共346 例患者進行病理樣本取樣并進行送檢，樣本類型含血液、膽汁及腹腔液等，患者的病原學檢測結(jié)果見表2。在對病原學檢查結(jié)果進行分類后，檢出排位前5 的菌種為肺炎克雷伯菌(21.39%，74/346)、大腸埃希菌(18.21%，63/346)、鮑曼不動桿菌(8.67%，30/346)、銅綠假單胞菌(7.51%，26/346)和陰溝腸桿菌(3.18%，11/346)。

表1 350例患者的主要感染分類情況[例(%)]

表2 350例患者的病原學檢查情況[例(%)]

2.2 抗菌藥物臨床應用情況 對各類碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用情況(用法用量、療程、最終效果等)進行分類統(tǒng)計，亞胺培南西司他丁鈉(以亞胺培南計算)最多的用法用量為0.5 g/8 h，最多的療程為7 d以內(nèi)；美羅培南最多的用法用量為3 g/d，最多的療程為7～14 d；比阿培南最多的用法用量為0.3 g/8 h，最多的療程為7 d 以內(nèi)，見表3。從藥物的應用指標來看，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南的臨床藥物利用指數(shù)均＞1.0，而比阿培南的藥物利用指數(shù)＜1.0，見表4。

2.3 用藥合理情況評價 350份患者病歷資料均完成用藥合理性點評，其中共發(fā)現(xiàn)56份不合理用藥病歷，亞胺培南西司他丁鈉的用藥中主要為用法用量不當，美羅培南的用藥中主要為用法用量不當，比阿培南的用藥中主要為藥物選擇不當，見表5。

表3 碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用情況分類統(tǒng)計

表4 碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用指標統(tǒng)計

表5 多種藥物的用藥合理性評價情況[例(%)]

3 討論

碳青霉烯類抗生素是目前臨床上被廣泛應用的高效抗菌藥物，但由于此類抗生素的作用機制特點，逐步增多的藥物濫用促使了耐碳青霉烯類菌種的出現(xiàn)，使得此類抗生素的應用和療效受到嚴重影響[9-10]。從用法用量的控制上來說，碳青霉烯類抗菌藥物屬于“特殊使用級”抗菌藥物，需要綜合考慮患者年齡、體質(zhì)、腎功能等各方面因素以判斷具體劑量，過多應用反而會加重患者腎臟分解負擔，減少肌酐清除率，同時此類藥物的濫用還會促使高度耐藥菌的產(chǎn)生，給重癥感染患者的臨床治療和療效均帶來巨大的挑戰(zhàn)[11]。因此，現(xiàn)階段對臨床醫(yī)療實踐中碳青霉烯類抗生素的應用進行嚴格的規(guī)范和指導工作具有重要意義。

自我國衛(wèi)健委發(fā)布抗菌藥物臨床應用相關(guān)管理辦法和應用原則以來，越來越多的基層醫(yī)療機構(gòu)開始響應號召并貫徹落實各項用藥要求，在臨床對于各類感染的診療工作中逐步減少和控制抗生素藥物的應用，抗菌藥物的濫用和誤用現(xiàn)象得到了很大程度上的緩解和改善[12-14]。但在臨床實踐中，許多較偏遠地區(qū)的基層醫(yī)療機構(gòu)由于治療理念和水平的局限性，在碳青霉烯類抗菌藥物的應用上仍然存在很多不當問題，因此，定期開展院內(nèi)抗菌藥物應用自查和處方點評對于院內(nèi)診療水平的提高和抗菌藥物的限制應用具有非常重要的意義[15-17]。

從本次研究中院內(nèi)碳青霉烯類抗菌藥物的應用人群情況來看，應用碳青霉烯類抗生素進行治療的患者主要為我院ICU、呼吸內(nèi)科收治的高齡患者為主，同時也伴有部分年齡較小的青少年感染患者。從感染類型上來看，多數(shù)患者為肺部感染、腹腔感染和肝膽系統(tǒng)感染；從感染的病原類型上來看，主要以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌為主，鮑曼不動桿菌屬于臨床上具有多重耐藥性的革蘭氏陰性菌，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素不敏感，在臨床治療中要以多種藥物聯(lián)用為治療方案，可見在部分患者的治療方案上存在一定不足。從病原學送檢情況來看，多數(shù)用藥所對應的患者感染為陽性，藥敏試驗后進行選藥的工作也落實到位，但仍然存在一定病例的選藥未嚴格按照藥敏試驗工作要求進行。

從本次研究對臨床用藥具體情況的調(diào)查結(jié)果來看，在應用亞胺培南西司他丁鈉治療時，絕大多數(shù)患者(82.99%)的所接受的治療劑量較為合理，醫(yī)護人員均嚴格按照藥品說明書給患者配置正確的療程；但本院仍存在一定程度的亞胺培南西司他丁鈉濫用傾向，少數(shù)患者會因為重癥感染從而加大劑量或延長療程，但研究證明[18-20]，碳青霉烯類抗生素的長時間應用會直接導致耐碳青霉烯類菌種耐藥性的增強，在藥效不明顯或患者病情加重之后，應當及時為患者更換為聯(lián)合用藥方案，同時還應在充分考慮患者的腎臟、肝臟系統(tǒng)功能之后作出慎重選擇。從美羅培南的應用情況來看，本院也存在一定程度的美羅培南濫用傾向，少數(shù)患者的應用會超過3 g/d的推薦劑量，同時美羅培南的療程較長，應同亞胺培南的應用加以同樣嚴格的管理和限制，減少大劑量、長療程的不當應用。從比阿培南的應用情況來看，該藥物的應用劑量較為合理，且多數(shù)患者應用療效良好，推測與比阿培南對革蘭陰性菌具有更強細胞穿透力有關(guān)；但從用藥合理性評價情況上來看，比阿培南的應用上存在用藥選擇不當情況存在，可能與醫(yī)師選藥起點過高，對此類藥物的嚴格選用意識不夠強有關(guān)。

綜上所述，我院在碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用中仍存在一定的不當之處，主要集中在藥物的用法用量不當和藥物選擇不當?shù)葐栴}上，同時在用藥中缺乏對患者身體各指標情況的綜合考慮。在未來的臨床診療工作當中，應當加強對碳青霉烯類抗菌藥物用藥的培訓和管控，減少用藥不當和藥物濫用現(xiàn)象的出現(xiàn)，以保證碳青霉烯類藥物在未來的合理應用。