陳建玲，惠永林，談曉俠

西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科1、重癥醫(yī)學(xué)科2、門診部3，陜西 西安 710038

膿毒癥是指由嚴(yán)重的全身感染所引起的宿主免疫反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，具有較高的發(fā)病率以及死亡率。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查表明，重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)，膿毒癥發(fā)病率高達(dá)20%～30%，病死率更是趨近40%[1]。因此，探尋血清標(biāo)志物以實(shí)現(xiàn)對該病患者的臨床危險(xiǎn)分級以及預(yù)后評估具有極其重要的意義。全身炎癥反應(yīng)以及異常免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激是引起膿毒癥發(fā)生、進(jìn)展的根本原因[2]。研究發(fā)現(xiàn)許多炎癥相關(guān)蛋白以及炎癥因子對于膿毒癥的病情判斷以及預(yù)后評估有一定的價(jià)值[3]。人基質(zhì)裂解素2(human matrix lysin 2，ST2)屬于IL-1受體的特異性配體，其介導(dǎo)了多種炎性疾病的病理生理過程，在多種炎性疾病或(和)自身免疫性疾病中，患者血清可溶性ST2(soluble human matrix lycrin 2，sST2)存在明顯的高表達(dá)[4]。補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(C1q complement tumor necrosis factor-associated protein 1，CTRP1)屬于脂肪細(xì)胞源性細(xì)胞之一，和脂聯(lián)素在結(jié)構(gòu)域以及生化特性方面存在高度相似，且有相關(guān)研究報(bào)道表明，其于炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用[5]。鑒于此，本研究通過分析血清sST2、CTRP1與膿毒癥患者病情的關(guān)系及預(yù)后影響因素，旨在為臨床膿毒癥的治療及病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將 2016 年 10 月至 2019 年 10 月西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的100例膿毒癥患者納入研究。其中男性59例，女性41例；年齡24～84歲，平均(59.12±9.74)歲；急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分12～27分，平均(18.25±4.22)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者的診斷均符合《2014 年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[6]中所制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院前尚未實(shí)施治療；(3)臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者；(2)合并急性心肌梗死或心衰者；(3)正接受抗炎藥物治療者；(4)依從性差者。另選取同期于我院體檢的40例健康志愿者作為對照組。男性24例，女性16例；年齡23～82歲，平均(59.73±9.90)歲。兩組受檢者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者家屬及志愿者均在知情同意書上簽字。

1.2 研究方法 (1)通過我院自擬的基線資料調(diào)查問卷，對所有患者的年齡、性別以及APACHEⅡ評分進(jìn)行記錄、統(tǒng)計(jì)。(2)所有受試者入院后3 h 內(nèi)采集靜脈血5 mL，以6 cm 為離心半徑，進(jìn)行時(shí)長為10 min的3 000 r/min離心處理，獲取上層血清后放置在-80℃冰箱中待檢。分別進(jìn)行血常規(guī)、血生化檢查，相關(guān)檢測指標(biāo)包括肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、總膽紅素、sST2、CTRP1。其中肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白以及總膽紅素均通過7060 型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測。CRP、sST2 及CTRP1 均通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測，具體操作遵循試劑盒說明書完成，相關(guān)試劑盒購自武漢博士德生物科技有限公司。(3)分組方式：將膿毒癥患者按照是否休克分成休克組62 例和非休克組38 例；所有膿毒癥患者按照住院30 d 內(nèi)的存活狀態(tài)分成存活組70例和死亡組30例。

1.3 觀察指標(biāo) 比較休克組、非休克組及對照組受檢者的血清sST2、CTRP1 水平，以及存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1、CRP、肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白、總膽紅素水平及基線資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，患者的血清sST2、CTRP1、CRP 水平以及年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、尿素氮、白蛋白、前白蛋白、總膽紅素為計(jì)量資料且呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)資料的t 檢驗(yàn)。多組間對比采用單因素方差分析。其余資料為計(jì)數(shù)資料，統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)，膿毒癥患者住院30 d 內(nèi)死亡的影響因素采用多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者的血清sST2、CTRP1 水平比較 休克組患者的血清sST2、CTRP1水平明顯高于非休克組及對照組，且非休克組血清sST2、CTRP1水平又明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 三組受檢者的血清sST2、CTRP1水平比較(±s)

表1 三組受檢者的血清sST2、CTRP1水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與非休克組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù)sST2(pg/mL)CTRP1(ng/mL)休克組非休克組對照組F值P值62 38 40 694.82±124.59ab 510.27±102.83a 76.22±2.39 35.923＜0.05 21.33±5.28ab 16.79±4.14a 3.55±1.05 11.835＜0.05

2.2 血清sST2、CTRP1 水平與膿毒癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性 經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清sST2、CTRP1 水平與膿毒癥嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(P＜0.05)，見表2。

表2 血清sST2、CTRP1水平與膿毒癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性

2.3 存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1水平及基線資料比較 死亡組患者的年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、尿素氮水平及血清CRP、sST2、CTRP1水平明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者的性別、白蛋白、前白蛋白、總膽紅素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1水平及基線資料比較(±s)

表3 存活組與死亡組患者的血清sST2、CTRP1水平及基線資料比較(±s)

資料 存活組(n=70)死亡組(n=30)χ2/t值P值年齡(歲)性別(男/女，例)APACHEⅡ評分肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)白蛋白(g/L)前白蛋白(mg/L)CRP(mg/L)總膽紅素(μmol/L)sST2(pg/mL)CTRP1(ng/mL)54.10±10.39 41/29 16.22±4.19 87.12±14.01 7.10±1.39 31.01±5.23 177.49±37.45 40.82±3.15 34.11±4.82 534.82±85.72 17.59±5.11 70.82±7.24 18/12 22.97±4.01 159.72±20.30 11.05±2.87 30.74±5.20 169.87±42.10 52.49±10.81 34.20±4.77 834.39±133.95 24.29±5.44 8.009 0.018 7.476 20.627 9.288 0.237 0.898 8.295 0.086 13.673 5.454＜0.05 0.894＜0.05＜0.05＜0.05 0.813 0.371 0.019 0.932＜0.05＜0.05

2.4 影響膿毒癥患者住院30 d內(nèi)死亡的因素 以膿毒癥患者住院30 d內(nèi)死亡為因變量(是=1，否=0)，以年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、尿素氮、CRP、sST2 及CTRP1為自變量，其中自變量均為連續(xù)型變量。經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡較大、APACHEⅡ評分較高，血清尿素氮、CRP、sST2 及 CTRP1 水平較高均是膿毒癥患者住院30 d 內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表4。

表4 影響膿毒癥患者住院30 d內(nèi)死亡的因素

3 討論

伴隨著全球人口老齡化問題日益突出，膿毒癥的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴(yán)重威脅人們的生命健康安全[7-8]。因此，如何有效、準(zhǔn)確地對患者病情進(jìn)行評估，對臨床治療方案的制定以及預(yù)后評估具有極其重要的意義。隨著近年來相關(guān)研究的日益深入，越來越多的學(xué)者表示，膿毒癥發(fā)病的根本原因是機(jī)體炎癥介質(zhì)的過量釋放，其會引起免疫反應(yīng)失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫功能紊亂以及機(jī)體內(nèi)的炎癥因子失衡[9-11]。其中白細(xì)胞介素-33 (interleukin-33，IL-33)屬于新型細(xì)胞因子之一，其可以有效下調(diào)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步降低膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而相關(guān)研究報(bào)道指出，IL-33可通過和白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)受體ST2特異性結(jié)合，進(jìn)而參與多種炎性疾病以及免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展[12-14]。另有相關(guān)研究報(bào)道表明，CTRP1在冠心病以及糖尿病的發(fā)生、進(jìn)展過程中起著至關(guān)重要的作用[15-16]。然而，關(guān)于其與膿毒癥有何聯(lián)系的相關(guān)報(bào)道并不多見。

本研究發(fā)現(xiàn)，休克組血清sST2、CTRP1 水平均高于非休克組及對照組，且非休克組血清sST2、CTRP1水平均高于對照組(P＜0.05)。Spearman相關(guān)性分析顯示：血清sST2、CTRP1 水平與膿毒癥嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(P＜0.05)。這在既往研究中得到了佐證[17-18]：sST2、CTRP1水平在膿毒癥患者血清中均存在明顯升高，且在休克患者中的表達(dá)水平顯著高于非休克患者。分析原因，筆者認(rèn)為在機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重感染或損傷時(shí)，血清IL-33的水平會急劇增加，并與ST2受體復(fù)合物相結(jié)合，進(jìn)一步調(diào)控Th2細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致免疫反應(yīng)。CTRP1 則是一種和脂聯(lián)素存在同源序列的蛋白質(zhì)，主要是通過調(diào)控組織糖脂代謝以及抗血栓等途徑介導(dǎo)機(jī)體炎癥的發(fā)生、發(fā)展。此外，死亡組患者的年齡、APACHEⅡ評分以及血清肌酐、尿素氮、CRP、sST2、CTRP1 水平均高于存活組(P＜0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示：年齡較大、APACHEⅡ評分較高，血清尿素氮、CRP、sST2及CTRP1水平較高均是膿毒癥患者住院30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。王軍宇等[19]和鄭濤等[20]的研究均得到了相似的結(jié)論：年齡＞60歲、APACHEⅡ評分＞20分、尿素氮＞9 mmol/L、肌酐＞176 μmol/L、CRP＞25 mg/L 均是膿毒癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因，筆者認(rèn)為隨著年齡的不斷增長，機(jī)體免疫力、抵抗力隨之下降，繼而增加了治療難度，影響預(yù)后；APACHEⅡ評分是臨床上廣泛用以評估患者病情的客觀指標(biāo)之一，評分越高患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后則越差；尿素氮以及肌酐是目前臨床上廣泛用以反映機(jī)體腎功能損傷情況的敏感指標(biāo)，兩者水平的升高往往預(yù)示了腎臟功能損傷的加劇，從而增加了預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)；CRP 屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，其水平和感染以及損傷的程度密切相關(guān)，隨著膿毒癥患者病情的不斷惡化，會引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)多器官功能衰竭的發(fā)生，最終導(dǎo)致CRP 表達(dá)水平的增加；sST2 及 CTRP1 水平的增加，會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡被打破，繼而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，不利于病情恢復(fù)。

綜上所述，sST2、CTRP1在膿毒癥患者血清中表達(dá)水平較高，且隨著病情加劇，上述指標(biāo)表達(dá)水平升高。此外，患者的預(yù)后影響因素包括年齡、APACHEⅡ評分、尿素氮、CRP、sST2及CTRP1。臨床工作中可能通過對以上指標(biāo)進(jìn)行分析，實(shí)現(xiàn)對膿毒癥患者預(yù)后的評估。