程艷冬 董 晨 楊東輝 潘明潔 許碧云 畢 艷 朱大龍 周乙華

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人們生活方式的變化，全球糖尿病的發(fā)生率不斷升高，2013年我國成人2型糖尿病發(fā)生率已達10.4%，且有繼續(xù)升高的趨勢[1]。同時，我國是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)中高流行區(qū)，盡管隨著乙型肝炎疫苗的普遍接種，兒童和青少年人群HBV感染率明顯下降，但成人感染率仍高達6%[2～4]。糖尿病患者通常存在免疫功能下降，易合并各種感染，糖尿病患者術(shù)后也容易發(fā)生感染[5，6]。既往研究顯示，雖然我國糖尿病患者中HBV感染流行率與非糖尿病患者相似，而合并糖尿病的HBV感染者，病毒復(fù)制是否增加，目前缺乏研究[7]。本研究旨在探討HBV在糖尿病患者體內(nèi)的復(fù)制特點和肝功能損害情況。

對象與方法

1.研究對象：本研究納入54例確診為慢性HBV感染同時合并糖尿病患者，為病例組。其中24例來自于從533例2型糖尿病患者篩查的HBsAg陽性者，另30例來自于江蘇省蘇州郊區(qū)體檢人群HBsAg陽性并確診為糖尿病合并患者，其血清保存于-30℃[7,8]。糖尿病患者根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準診斷。此外，本研究納入58例慢性HBV感染的非糖尿病患者作為對照組，來自于筆者醫(yī)院既往1440例普通體檢人群的HBsAg陽性者[9]，血清-30℃保存。本研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會同意。

2. 實驗室檢測：肝功能以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)為觀察指標，正常高限40U/L即為異常。ALT和AST檢測結(jié)果來自于病歷系統(tǒng)或健康體檢資料庫。HBV血清學(xué)標志物，包括乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)(深圳華康生物醫(yī)學(xué)工程有限公司或上?？迫A生物工程股份有限公司)，采用杭州艾康生物公司試劑定量血清HBV DNA，檢測下限為100IU/ml，在美國ABI StepOne Plus定量PCR儀完成檢測。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測抗丙型肝炎IgG抗體和抗戊型肝炎IgM抗體[10,11]。

結(jié) 果

1.研究對象基本情況和肝功能比較：HBsAg陽性糖尿病(病例組)患者共54例，HBsAg陽性非糖尿病(對照組)患者58例，兩組患者的性別比例和年齡見表1。兩組患者性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，糖尿病患者組年齡高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的ALT和AST異常情況見表1，其中糖尿病組患者ALT升高比例為9.3%，低于對照組的27.6%(χ2=6.165，P=0.013)，但兩組ALT升高的中位水平相似。此外，兩組患者AST升高比例和中位水平均相似。

表1 研究對象一般情況和肝功能異常率

2.糖尿病患者和對照組HBV標志物比較：54例糖尿病患者組HBeAg陽性3例，陽性率5.6%；58例對照組HBeAg陽性5例，陽性率8.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正χ2=0.069，P=0.793)。表2結(jié)果顯示，HBV DNA水平經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換，糖尿病組平均水平為3.65±1.12lg IU/ml，對照組患者平均水平為3.01±1.81lg IU/ml。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.231，P=0.028)，說明糖尿病患者HBV DNA水平高于對照組患者。此外，兩組ALT和AST升高患者丙型肝炎抗體和戊型肝炎IgM抗體均陰性。

表2 糖尿病合并感染者與普通感染者不同HBV DNA水平構(gòu)成比[n(%)]

討 論

慢性HBV感染患者是否易發(fā)生2型糖尿病，目前仍存在爭議，但當(dāng)慢性感染者進展為肝硬化時，則糖尿病發(fā)生率增加[12～14]。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然合并糖尿病的HBV感染者HBV DNA水平高于普通HBV感染者，但合并糖尿病的HBV感染者的ALT升高率低于普通HBV感染者。ALT升高是反映肝細胞損害最敏感的指標，這一結(jié)果初步顯示，合并糖尿病的HBV感染患者，其肝細胞的損害程度似乎較普通患者輕，值得進一步研究。

既往研究結(jié)果顯示，糖尿病患者HBV感染率與普通人群相似，說明糖尿病不是感染HBV的易患因素，感染HBV的普通人群肝功能異常率略高于糖尿病患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。本研究隨著合并糖尿病的HBV感染患者樣本量擴大，普通感染HBV者ALT異常率高于合并糖尿病的感染者。本研究結(jié)果同時顯示，在HBV感染者中，HBeAg陽性率在糖尿病患者和普通患者中比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但糖尿病患者HBV DNA水平高于普通患者，這提示糖尿病患者對HBV的清除能力較普通患者降低。HBV感染人體后，病毒并不直接引起肝細胞損害，肝細胞損害是由于機體在免疫清除肝細胞中的HBV而造成的免疫病理損害。糖尿病患者通常免疫功能較普通人群低下，慢性HBV感染者發(fā)生糖尿病后，因機體的免疫功能受到不同程度抑制，從而機體對病毒的清除下降，因此HBV DNA水平較高，對肝細胞的損害也減輕。

本研究中，糖尿病組患者的年齡高于普通HBV感染組，但這種年齡差異可能與糖尿病患者HBV DNA水平高和ALT異常率低無關(guān)。研究表明，慢性HBV感染者隨著年齡增長，機體將產(chǎn)生特異性細胞免疫，能抑制病毒復(fù)制，因此HBV DNA水平隨年齡增長而下降[15]。而本組糖尿病患者并沒有因年齡增加而HBV DNA水平下降。此外，普通HBV感染者通常隨年齡增長，ALT異常率增加，但在本組合并糖尿病的HBV感染者中，ALT異常率增加反而降低，因此提示合并糖尿病的感染者ALT異常率高與年齡也無關(guān)[16]。

本研究僅對研究對象進行了橫斷面研究，沒有長期隨訪這些患者，因此沒有比較合并糖尿病的HBV感染者和普通感染者的肝臟疾病的遠期情況，這是本研究的不足。另一個不足是本研究為回顧性研究，難以兼顧肝功能的全面情況。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，合并糖尿病的HBV感染者體內(nèi)的病毒水平高于普通HBV感染者，其肝細胞損害程度也較普通感染者輕。今后需進一步加大樣本量研究，將有助于對合并糖尿病的HBV感染者的合理診治。