張達利 周霞 馮丹妮 賀希 王洪波 高銀杰 孫艷玲 張利娟 劉振文 劉鴻凌

在世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌位居惡性腫瘤發(fā)病率的第五位，是腫瘤相關死亡的第2位病因[1]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，約占肝臟腫瘤的90%，可根據(jù)巴塞羅那肝癌分期(BCLC)選擇合適的治療方案；對不能切除的符合米蘭標準患者，可選擇肝臟移植[2]。肝移植不僅可根除惡性腫瘤，還可解決受體肝硬化問題，是符合標準的肝癌患者首選。目前米蘭標準仍是全世界公認的肝癌肝移植標準[3]。隨著移植技術的發(fā)展，肝癌肝移植標準先后出臺UCSF標準、杭州標準、Up to 7 標準等，也取得較好的長期生存率[4-6]。相比米蘭標準，擴大的肝癌肝移植標準，總體生存率較好，讓更多患者獲益。為觀察HCC肝移植患者的預后以及不同標準對其影響，探討在米蘭標準、Up to 7標準和杭州標準下，患者長期生存情況，并探究腫瘤相關死亡的預測因素。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2005年1月至2019年2月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心因HCC行肝移植患者的臨床資料。本研究中所行手術均為經(jīng)典原位尸肝移植，并經(jīng)第五醫(yī)學中心倫理委員會同意批準。

納入標準：①行肝移植患者；②肝移植術前明確診斷為HCC； ③患者年齡>18歲。排除標準：①合并其他器官移植患者； ②合并膽管細胞癌，或其他惡性腫瘤；③隨訪資料不完整。

二、研究方法

患者基線數(shù)據(jù)包括性別、年齡、病因、肝移植時肝癌腫瘤大小，甲胎蛋白(alpha feto-protein, AFP)水平，肝臟病理提示腫瘤大小、數(shù)目、有無血管侵犯等，并記錄肝移植術后HCC是否復發(fā)或轉(zhuǎn)移、生存時間、最后隨訪狀態(tài)等。隨訪間隔為3個月。根據(jù)患者AFP、影像學及病理資料，將其按照米蘭標準、杭州標準和Up to 7標準分為3組。

肝移植術前HCC診斷均基于肝臟病理檢查，并結合影像學和AFP水平得出。肝移植術后腫瘤的復發(fā)診斷參考巴塞羅那肝癌分期標準(BCLC)。肝移植術前患者的腫瘤大小、數(shù)量、最大腫瘤直徑和寬度、最大腫瘤面積、腫瘤直徑之和、微血管侵犯均基于病理結果得出。有無血管侵犯是基于增強腹部CT或MRI結果得出。

三、肝癌肝移植標準選擇

米蘭標準：①單個腫瘤直徑 ≤5 cm；②腫瘤數(shù)目≤3，每個直徑 ≤3 cm；③無大血管侵犯和遠處轉(zhuǎn)移。Up to 7標準：腫瘤個數(shù)和最大腫瘤直徑≤7 cm，無大血管侵犯和遠處轉(zhuǎn)移。杭州標準：①無大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移；②癌灶累計直徑≤8 cm或癌灶累計直徑>8 cm、術前 AFP≤400 ng/mL，且組織學分級為高、中分化。

四、肝移植術后免疫抑制劑治療方案

患者肝移植術后均應用以他克莫司、嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍為基礎的免疫抑制劑方案。根據(jù)患者免疫抑制狀態(tài)和肝、腎功能情況，在1～3個月內(nèi)逐漸減停激素。后期接受他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯的免疫抑制方案治療，具體用藥劑量按照FK506濃度和不良反應調(diào)整。

五、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney, Kruskal-WallisH檢驗。應用Cox比例風險回歸模型分析復發(fā)和死亡的危險因素。應用Kaplan analysis 分析生存情況，log-rank test 比較患者在不同肝移植標準下生存情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、HCC肝移植患者的基線資料

納入研究的肝癌肝移植患者共391例，男性348例，女性43例，年齡為(51.8±8.7)歲。術前最大腫瘤直徑總和為3 cm； AFP為22 ng/mL；血管侵犯43例(10.8%)，；微血管侵犯 123例(30.8%)。New Edmondson評級1級65例(16.3%)，2級224例(56.1%)，3級59例(14.8%)。TNM 分期：1期90例(23%)，2期136例(34.8%)，3期98例(25.1%)。移植前射頻消融56例(14.3%)，肝動脈栓塞231例(59.1%)。符合米蘭標準患者247例，符合Up to 7標準者302例，符合杭州標準者376例。

二、不同肝移植標準下HCC患者腫瘤學特點、腫瘤復發(fā)及死亡情況

所有符合納入標準患者，隨訪中位時間2.01年后，78例(19.95%)患者出現(xiàn)肝移植術后肝癌復發(fā)。復發(fā)與不復發(fā)組患者年齡、性別、BMI、MELD評分、腫瘤數(shù)目以及術前是否降階梯治療差異無統(tǒng)計學意義，但是AFP水平，最大腫瘤直徑(影像學和病理學)、腫瘤直徑總和、血管侵犯、新 Edmondson評級及TNM分期差異有統(tǒng)計學意義。因此將存在差異的變量納入不同移植標準間比較。與米蘭標準比較，超出米蘭標準，符合Up to 7標準患者腫瘤直徑總和更長，HCC相關病死率升高，但二組間在腫瘤分級分期，腫瘤復發(fā)方面差異無統(tǒng)計學意義。與米蘭標準比較，超出Up to 7標準，符合杭州標準的HCC患者在腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑總和、血管侵犯、病理分級及HCC的復發(fā)和死亡方面差異均有統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 不同肝移植標準下HCC患者腫瘤學特點及腫瘤復發(fā)與死亡情況

三、肝癌患者肝移植術后總體生存率和無瘤生存率

肝癌肝移植患者術后1年、5年和10年總體生存率分別為94.8%、84.2%和83.5%，而1年、5年、10年無瘤生存率分別為84.0%、75.1%和75.1%。對于符合和不符合米蘭標準的HCC患者，利用log-rank test分析顯示二組患者間OS、DFS差異有統(tǒng)計學意義[OS:(12.2±0.2)年比(9.5±0.5)年,P<0.01, DFS:(10.9±0.3)年比(8.6±0.6)年,P<0.01]。同樣對于符合或不符合Up to 7標準、杭州標準患者各自二組間OS、DFS差異有統(tǒng)計學意義[OS:(11.9±0.2)年比(8.6±0.8)年, DFS: (10.8±0.3)年比(7.4±0.8)年,P<0.01； OS:(11.4±0.3)年比(1.4±0.2)年,P<0.01, DFS:(10.2±0.3)年比(1.2±0.2)年,P<0.01]。

四、不同HCC肝移植標準患者生存曲線的比較

與符合米蘭標準的肝癌肝移植標準比較，超出米蘭標準但符合Up to 7標準患者，二組間OS差異有統(tǒng)計學意義[(12.2±0.2)年比(10.1±0.6)年,P=0.01]，DFS差異無統(tǒng)計學意義[(10.9±0.3)年比(9.5±0.7)年,P=0.14] 。超出Up to 7標準但符合杭州標準患者，與符合米蘭標準患者OS(12.2±0.2)年比(9.1±0.8)年及DFS(10.9±0.3)年比(7.8±0.8)年比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

討 論

對于不能切除的符合米蘭標準的肝癌患者，肝移植是首選治療方案[3-4]。鑒于米蘭標準過于嚴格，使很多通過肝移植獲得較高生存率的肝癌患者失去機會[7-8]。為使更多肝癌患者獲益，很多學者致力于擴大米蘭標準。研究表明，部分擴大肝癌肝移植標準患者取得了較高的長期生存率[8]。在本研究中，絕大部分患者符合米蘭標準，占63.17%，超出米蘭標準但符合Up to 7標準占14.07%。隨訪期間，78例患者發(fā)現(xiàn)肝癌復發(fā)，44例發(fā)生腫瘤相關死亡，1年OS為94.8%，5年為83.5%。1年無瘤生存率為84.0%，10年為75.1%。高于文獻報道的符合米蘭標準患者4年OS 75%，UCSF標準5年OS 75.2%。

導致肝癌患者肝移植術后HCC復發(fā)、死亡的危險因素很多[9]。本研究發(fā)現(xiàn)與HCC復發(fā)患者腫瘤相關死亡的獨立危險因素為AFP水平、腫瘤直徑總和、血管侵犯和TNM分級，與國外文獻報道基本一致[10-11]。與符合米蘭標準患者比較，符合Up to 7標準，超出米蘭標準患者腫瘤直徑更長，腫瘤相關病死率升高，但二組間在腫瘤分級分期，腫瘤復發(fā)方面沒有差異。而符合杭州標準，超出Up to 7標準的HCC患者在腫瘤學特征及HCC的復發(fā)和死亡方面均有顯著差異，即使與Up to 7標準比較，2組患者在血管侵犯和HCC相關死亡方面差異有統(tǒng)計學意義。

符合米蘭標準的肝癌患者移植后預后較好。研究發(fā)現(xiàn)，符合和超出米蘭標準的HCC患者，log-rank test分析顯示二組長期生存差異有統(tǒng)計學意義。對于Up to 7標準和杭州標準患者也是這樣。進一步log-rank test分析提示符合Up to 7標準，超出米蘭標準患者與符合米蘭標準患者DFS比較差異無統(tǒng)計學意義，而OS比較差異有統(tǒng)計學意義，考慮這二組患者間腫瘤直徑總和差異有統(tǒng)計學意義，可能為腫瘤大小對HCC復發(fā)患者病死率的影響所致。但符合Up to 7標準總體患者1年至10年OS均高達90%以上，與既往文獻報道的米蘭標準及目前肝癌肝移植患者總體生存率水平相比較，已經(jīng)取得較高的長期生存率[9-11]。因此Up to 7標準和米蘭標準相比，雖然腫瘤更大一些，但取得了相似的無瘤生存率，總體生存率較好，如果能及時早期診斷治療HCC復發(fā)患者，也許會讓更多的患者從肝移植中獲益[12]。

肝移植術后腫瘤復發(fā)與AFP、腫瘤直徑總和、血管侵犯及TNM分期有關，而Up to 7標準就是考慮患者腫瘤直徑總和和腫瘤數(shù)目的肝移植標準，和米蘭標準比較, Up to 7標準患者雖腫瘤略有增大，但在HCC復發(fā)方面差異無統(tǒng)計學意義，有較好的DFS，與符合米蘭標準患者比較沒有顯著差別，雖然與本研究中符合米蘭標準肝癌患者總體生存率有一定差異，但也獲得了較高的長期生存率[13]。而且Up to 7標準能較好的分辨肝移植術后HCC高風險的患者，讓更多肝癌患者獲益，因此Up to 7標準在臨床實踐中可以優(yōu)先考慮。