★ 萬彥婷 李芳 洪燕 辛思明 劉先先 賴華***（.武警江西總隊醫(yī)院 南昌 33000；.江西省婦幼保健院 南昌 330006）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）是一種妊娠期特有的肝臟疾病，主要發(fā)生在妊娠中晚期，表現(xiàn)為不同程度的皮膚瘙癢和肝功能異常，其癥狀及生化異常可在分娩后迅速消失［1］。ICP發(fā)病率有種族和地域差異，我國四川、重慶和長江三角洲發(fā)病率較高，約為5 %，ICP 復(fù)發(fā)風(fēng)險為40 %～50 %［2］。ICP 屬于高危妊娠，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，對胎兒的危害大于對孕產(chǎn)婦的危害，容易造成早產(chǎn)、胎兒生長受限，胎兒窘迫，甚至出現(xiàn)不可預(yù)測的胎兒宮內(nèi)死亡［3-4］。目前臨床通過抽取孕婦空腹外周血總膽汁酸（TBA）、肝膽酸（CG）、肝功能水平（ALT，AST 等）及自覺癥狀來診斷ICP［5-6］。為避免不良的母胎結(jié)局，早期及時準(zhǔn)確的診斷與適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)非常必要。現(xiàn)將本院收治的174 例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，希望為今后臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2017 年1 月1 日—2017 年12 月31 日在我院住院分娩的174 例ICP（單胎）孕婦的臨床資料，作為研究組，其中有ICP病史者共17 例，有2 次ICP 病史孕婦1 例，因ICP導(dǎo)致胎死宮內(nèi)史孕婦1 例，早發(fā)型ICP 1 例（孕29+4 周）。根據(jù)ICP 診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究組分為兩組，輕度組82 例，重度組92 例，并取同期正常對照孕婦60 例。

1.2 ICP 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）有或沒有皮膚瘙癢癥狀，妊娠期空腹血清TBA ≥10 μmol/L；（2）膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是ALT 和AST 水平輕、中度升高。通過病案管理系統(tǒng)共查詢出ICP 441 例，排除合并肝炎、脂肪肝、肝膽石癥等消化系統(tǒng)疾病及皮膚炎癥、過敏反應(yīng)等引起皮膚瘙癢的患者；多胎妊娠、人工授精妊娠、合并嚴(yán)重胎兒畸形以及合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等可能導(dǎo)致胎兒或新生兒不良預(yù)后的患者及失訪患者（15 例）后將174 例單胎ICP 患者納入研究。其中以最高的TBA 水平用于輕重分組。

1.3 分度 依據(jù)2015 年7 月中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組ICP 指南分為輕度、重度。輕度：空腹血清TBA：10～39 μmol/L；臨床癥狀以瘙癢為主，無明顯其他癥狀。重度：空腹血清TBA ≥40μmol/L；瘙癢嚴(yán)重；早發(fā)型（孕周<32 周）ICP。

1.4 觀察指標(biāo) 孕婦的觀察指標(biāo)包括：年齡、孕產(chǎn)次、體重指數(shù)、妊娠診斷天數(shù)、妊娠終止天數(shù)、TBA、ALT、AST、CHOL、TG、分娩方式及產(chǎn)后出血量；新生兒觀察指標(biāo)包括新生兒體重、窒息及早產(chǎn)情況。

1.5 產(chǎn)科處理 （1）分娩時機(jī)：輕度ICP 孕婦予以口服熊去氧膽酸（用法參照說明書），配合口服配方顆粒劑茵陳，15 g/d，分2 次服，每周復(fù)查總膽酸及肝功能，妊娠滿37 周后終止妊娠，結(jié)合患者病情、患方意見綜合考慮，但通常不超過預(yù)產(chǎn)期；重度ICP 孕婦，聯(lián)合熊去氧膽酸及S 腺苷蛋氨酸降膽酸，配合口服配方顆粒劑茵陳，20 g/d，分2 次服，多烯磷脂酰膽堿或還原型谷胱甘肽護(hù)肝，地塞米松促胎肺成熟治療，妊娠滿34 周建議終止妊娠，結(jié)合患者病情、患方意見綜合考慮。（2）分娩方式：輕度ICP 孕婦，無剖宮產(chǎn)指征者，孕周<40 周陰道試產(chǎn)，如胎方位異常、巨大兒可能、胎兒窘迫、促子宮頸成熟失敗或堅決要求剖宮產(chǎn)者行剖宮產(chǎn)；重度ICP 孕婦，既往有ICP 病史并存在與之相關(guān)的死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息或死亡史，胎盤功能嚴(yán)重下降或高度懷疑胎兒窘迫者建議剖宮產(chǎn)終止妊娠。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。孕婦年齡，孕周，血清學(xué)指標(biāo)，產(chǎn)后出血量，新生兒體重等計量資料組間比較使用單因素方差分析，計數(shù)資料使用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦一般資料的比較 各組孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、體重指數(shù)（BMI）分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察各組妊娠診斷天數(shù)及妊娠終止天數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.05）。見表1。

表1 三組孕婦的一般資料比較（）

表1 三組孕婦的一般資料比較（）

2.2 三組孕婦血清學(xué)指標(biāo)比較 三組孕婦TBA、ALT、AST 比較差異顯著（P<0.01），重度ICP 組最高，正常值最低。但是三組孕婦CHOL、TG 水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表2。

表2 三組ICP孕婦的血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 三組ICP孕婦的血清學(xué)指標(biāo)比較（）

2.3 三組孕婦母兒結(jié)局的比較 妊娠結(jié)局比較，三組孕婦分娩方式有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01），重度ICP 組剖宮產(chǎn)率最高，達(dá)89.2 %，對照組最低，剖宮產(chǎn)率1.7 %，三組孕婦產(chǎn)后出血量比較無差異（P>0.05）。新生兒結(jié)局比較，三組新生兒體重及窒息情況比較無明顯差異（P>0.05），早產(chǎn)率比較差異顯著（P<0.01），重度ICP 組早產(chǎn)率最高，達(dá)48.9 %。見表3-4。

表3 三組ICP孕婦的妊娠結(jié)局比較

表4 三組ICP孕婦的新生兒結(jié)局比較

2.4 TBA 水平與早產(chǎn)的相關(guān)性 當(dāng)TBA 水平達(dá)46.05 μmol/L 時早產(chǎn)的風(fēng)險顯著升高，且TBA 較ALT，AST 更為敏感，見圖1。

圖1 早產(chǎn)兒與血清生化指標(biāo)之間關(guān)系的ROC曲線

3 討論

ICP 是妊娠期特有的疾病，多發(fā)生在妊娠中晚期，有家族聚集性和復(fù)發(fā)性傾向。Savander 通過前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)16 % 的ICP 有家族史［7］，Williamson 發(fā)現(xiàn)45 %～90 %的ICP 患者再妊娠時會再次發(fā)?。?］。本研究中兩組孕婦中有ICP 病史者共17 例，其中1 例有2 次ICP 病史，1 例ICP 導(dǎo)致胎死宮內(nèi)史。ICP 的特征性臨床表現(xiàn)為不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常及TBA 升高。其中，TBA與肝功能損傷有緊密的關(guān)系，對ICP 的診斷、病情分度及后期治療具有重要的參考價值。本研究中ICP 患者的TBA、ALT 及AST 水平顯著高于正常對照孕婦，其中重度ICP 組又較輕度ICP 高。

ICP 孕婦的胎兒宮內(nèi)窘迫甚至胎死宮內(nèi)的風(fēng)險。研究表明，妊娠期間TBA 水平≥40 μmol/L 與胎兒并發(fā)癥增加相關(guān)，當(dāng)ICP 孕婦的血清總膽汁酸水平達(dá)到40 μmol/L 后，母體的膽汁酸水平每增加10 μmol/L，新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加0.02 %，當(dāng)膽汁酸水平>100 μmol/L 死產(chǎn)風(fēng)險顯著增加［9-11］。多項動物研究顯示：TBA 可能導(dǎo)致心肌鈣離子異常、心率失常及異常心肌收縮，這是目前較公認(rèn)的ICP 胎兒突然死亡的原因［12］。Marcus 等及Wikstr?m 等的研究結(jié)論提示孕婦TBA 水平升高10 μmol/L，新生兒心肌損害的風(fēng)險顯著增加，但死胎的發(fā)生風(fēng)險卻與孕婦TBA 水平增高無明顯相關(guān)性［13-14］。但Victoria 等發(fā)現(xiàn)，重度ICP 孕婦死胎發(fā)生率隨TBA 水平升高而增加，故孕婦TBA 水平與死胎的關(guān)系尚需進(jìn)一步探索［15］。有研究證實，母親血液中高水平的膽汁酸通過對胎盤的毒性作用及對胎兒的直接損傷，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧、生長發(fā)育不良，使低出生體質(zhì)量兒、新生兒窒息的發(fā)生率升高［16］。

基于ICP 對圍產(chǎn)兒的嚴(yán)重危害性，圍產(chǎn)工作者對ICP 患者制定的治療目標(biāo)為：緩解孕婦瘙癢癥狀、改善肝功能、降低血清膽汁酸水平，延長孕周，改善妊娠結(jié)局。臨床中對于輕度患者通過門診口服熊去氧膽酸和配方顆粒劑茵陳及定期隨訪，重度患者收住院，并聯(lián)合熊去氧膽酸、S 腺苷蛋氨酸及配方顆粒劑茵陳治療。同時，重度ICP 孕婦的終止妊娠時機(jī)較輕度ICP 組及正常組提早，分娩方式建議剖宮產(chǎn)。故本研究中，重度ICP 組孕婦剖宮產(chǎn)率最高，新生兒胎齡最短，體重最輕，輕度ICP 組次之，3 組新生兒窒息率比較無明顯差異。同時，我們的研究還發(fā)現(xiàn)：當(dāng)TBA 水平達(dá)46.05 μmol/L 時，早產(chǎn)的風(fēng)險顯著升高。這可能與TBA 使子宮肌層細(xì)胞的縮宮素受體增加，從而使子宮肌層對縮宮素的敏感性增加有關(guān)。ICP 常常合并肝功能的損害，甚至出現(xiàn)維生素K 相關(guān)凝血因子的缺乏，增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險，在本研究中比較輕重兩組的產(chǎn)后出血量未見統(tǒng)計學(xué)差異，可能與有效的止血藥物的使用及熟練的止血技術(shù)有關(guān)。中醫(yī)理論中，肝臟的功能有：主疏泄而調(diào)暢氣機(jī)，主藏血而調(diào)節(jié)血運。從中醫(yī)的整體觀來看，人體臟腑氣血是一個有機(jī)的整體，靠相互協(xié)調(diào)和制約來保證其正常生理功能。就肝來說，其正常的生理功能有賴于腎水之滋養(yǎng)，營血之濡潤，肺金之制約，脾土之栽培，方遂其條達(dá)暢茂之性，得為柔和之體，為無病之肝。

王麗霞等［17］認(rèn)為懷孕后，孕婦的氣血主要集中在子宮用以滋養(yǎng)胎兒，極易造成脾虛水濕運轉(zhuǎn)失職兼（或）氣血失調(diào)，從而變生疾病。茵陳作為改善肝臟功能的中藥，其味苦，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)，具有清熱利濕退黃功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，茵陳可通過促進(jìn)膽汁排泄，使膽汁酸和膽紅素順利排出，改善肝臟微循環(huán)系統(tǒng)，從而改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生。臨床上也多以茵陳等清熱祛濕中藥進(jìn)行對癥治療［18］。

我省屬于長江流域，有著相對較高的ICP 發(fā)病率，且隨著二孩政策的放開，高齡孕婦和多胎妊娠增加，ICP 的孕婦也隨之增加。因此，我們要重視ICP 診治規(guī)范，做好病種分度，加強監(jiān)測胎兒狀態(tài)，減少母兒不良結(jié)局的出現(xiàn)。