徐蔚,費(fèi)松柏,田愛霞,丁祥武,胡艷艷

(1.湖北省鄖西縣人民醫(yī)院,十堰 442600;2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽市中心醫(yī)院,襄陽 441021)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是由非酒精及其他明確的肝損因素導(dǎo)致的,以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性、脂肪蓄積為主要病理特征的臨床綜合征[1]。近年來,由于人們物質(zhì)生活水平的改善,飲食習(xí)慣及生活方式發(fā)生極大改變,NAFLD的發(fā)病率逐年升高,且年輕化趨勢明顯。有數(shù)據(jù)顯示,在國內(nèi)成年人NAFLD的患病率為10%～30%,孩童或青少年的患病率約為2.6%[2-3]。NAFLD早期雖無明顯自覺癥狀,但若不加以控制,容易發(fā)展成脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化,甚至肝硬化;且NAFLD是導(dǎo)致糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,明顯增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[4]。臨床上主要以保肝、降脂等藥物為主,但療效不甚理想,且增加肝臟負(fù)擔(dān),長期服用易造成肝損傷[5]。

近年來,艾灸療法在改善NAFLD患者脅痛癥狀、降低肝酶指標(biāo)等方面取得一定療效,展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[6]。熱敏灸是由江西省中醫(yī)院陳日新教授首先提出的一種新型中醫(yī)外治療法。熱敏灸是以艾灸熱敏腧穴、予飽和灸量為主要特點(diǎn),增強(qiáng)艾灸溫通經(jīng)絡(luò)、溫補(bǔ)氣血之效,其臨床療效普遍優(yōu)于普通艾灸[7]。但目前針對(duì)熱敏灸治療NAFLD的臨床研究及相關(guān)機(jī)制探討尚屬空白。本研究采用熱敏灸聯(lián)合西藥治療NAFLD,觀察其療效并檢測血清脂多糖(lipopolysaccha- ride, LPS)、瘦素(leptin, LEP)水平變化,探討其可能作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月于鄖西縣人民醫(yī)院收治的70例NAFLD患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組35例。試驗(yàn)期間,對(duì)照組脫落 3例,觀察組脫落 2例。最終納入分析的,對(duì)照組32例,觀察組33例。兩組患者性別、年齡及病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[8]制定NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)。①每周飲酒量折合酒精男性＜140 g,女性＜70 g;②排除其他原因引起的脂肪肝;③谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)持續(xù)升高半年以上;④腹部超聲或肝組織活檢符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》[9]制定痰瘀互結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為脅肋刺痛或鈍痛,脅下痞塊,體胖;次癥為胸脘痞滿,咯吐痰涎,納呆,四肢沉重,舌暗紅有瘀斑,舌體胖大邊有齒痕,苔膩,脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述 NAFLD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②中醫(yī)辨證屬于痰瘀互結(jié)證;③年齡18～60歲;④2個(gè)月內(nèi)未使用保肝、降脂等藥物;⑤自愿受試,知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①酒精性肝病、慢性丙型肝炎、免疫性肝病等;②合并有嚴(yán)重的心血管、肺、腎等全身性疾病;③妊娠期、哺乳期婦女;④同時(shí)參與其他臨床研究者;⑤對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;②主動(dòng)提出退出試驗(yàn)者;③未遵醫(yī)囑,擅自使用其他藥物者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù),賽諾菲制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20059010),每次228 mg,每日3次;阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051408),每次20 mg,每日1次。連續(xù)服用8周。并囑患者低脂飲食、加強(qiáng)鍛煉、控制體質(zhì)量。

2.2 觀察組

在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,予熱敏灸治療。取章門(右)、期門(右)、血海(雙)、豐隆(雙)。選用1.8 cm×20 cm的華佗牌純艾條(漢醫(yī)艾絨廠生產(chǎn))?；颊呷⊙雠P位,暴露穴位局部皮膚。醫(yī)生用點(diǎn)燃的艾條在上述穴位距離皮膚3～5 cm處施行溫和灸法,當(dāng)患者感受到透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部無熱遠(yuǎn)部熱、非熱感覺等熱敏現(xiàn)象時(shí),該處即為熱敏穴;找到熱敏穴后,醫(yī)者再對(duì)該點(diǎn)施行持續(xù)溫和灸法,以熱敏現(xiàn)象消失為度,每穴約10 min。重復(fù)上述步驟,依次灸完所選穴位。隔日1次,共治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

于治療前、治療后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血10 mL。檢測下列各指標(biāo)。

3.1.1 肝功能指標(biāo)

采用全自動(dòng)生化分析儀,檢測治療前后 ALT、AST水平。

3.1.2 血脂水平

采用全自動(dòng)生化分析儀,檢測治療前后總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)水平。

3.1.3 血清LPS、LEP水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清 LPS水平,采用放射免疫法測定血清LEP水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)。

顯效:臨床癥狀、體征基本消失,肝功能基本恢復(fù)正常,B超檢查脂肪肝從中、重度恢復(fù)至輕度或正常。

有效:臨床癥狀、體征明顯改善,肝功能好轉(zhuǎn),B超檢查脂肪肝從中、重度恢復(fù)至輕、中度。

無效:癥狀、體征、肝功能及B超檢查無明顯改善。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,自身比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較用成組t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

對(duì)照組總有效率為 71.9%(23/32),觀察組總有效率為 93.9%(31/33),觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組治療前ALT、AST水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。兩組治療后ALT、AST水平均明顯降低(P＜0.05),觀察組ALT、AST水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 (±s,U/L)

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 (±s,U/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間images/BZ_12_1776_1875_1833_1923.png images/BZ_12_2072_1875_2128_1923.png對(duì)照組 32 治療前 68.44±7.65 64.26±8.64治療后images/BZ_12_1904_2019_1923_2067.png44.70±4.88images/BZ_12_2200_2019_2219_2067.png49.44±5.77觀察組 33 治療前 67.99±7.19 68.02±8.43治療后images/BZ_12_1904_2163_1942_2211.png36.11±5.84images/BZ_12_2200_2163_2237_2211.png37.63±6.10

3.4.3 兩組治療前后血脂水平比較

兩組治療前TC、TG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。兩組治療后TC、TG水平均明顯降低(P＜0.05),觀察組 TC、TG水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較 (±s,mmol/L)

表4 兩組治療前后血脂水平比較 (±s,mmol/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間images/BZ_12_1807_2739_1844_2787.png images/BZ_12_2088_2739_2126_2787.png對(duì)照組 32 治療前 5.76±0.99 3.21±0.24治療后images/BZ_12_1913_2883_1932_2932.png4.39±0.23images/BZ_12_2195_2883_2213_2932.png2.05±0.14觀察組 33 治療前 5.97±0.88 3.26±0.20治療后images/BZ_12_1913_3027_1951_3076.png3.03±0.17images/BZ_12_2195_3027_2232_3076.png1.19±0.15

3.4.4 兩組治療前后血清LPS、LEP水平比較

兩組治療前血清LPS、LEP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后血清LPS、LEP水平均明顯降低(P＜0.05),觀察組血清LPS、LEP水平低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清LPS、LEP水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清LPS、LEP水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間images/BZ_13_684_654_872_702.pngimages/BZ_13_965_654_1153_702.png對(duì)照組 32 治療前 18.04±3.23 9.87±0.96治療后images/BZ_13_866_798_884_846.png10.21±1.16images/BZ_13_1147_798_1166_846.png7.37±0.91觀察組 33 治療前 17.61±3.09 10.08±1.05治療后images/BZ_13_866_942_903_990.png7.95±1.32images/BZ_13_1147_942_1185_990.png4.11±0.67

3.5 不良反應(yīng)

試驗(yàn)期間,對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉3例,惡心2例;觀察組出現(xiàn)腹瀉1例,惡心1例。兩組不良反應(yīng)均較輕微,未予特殊處理,皆可自行緩解。

4 討論

根據(jù)非酒精性脂肪肝臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點(diǎn),其多屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“積聚”“痰濁”等范疇。本病早期無明顯自覺癥狀,其后多以右脅脹滿疼痛、納呆、胸脘痞悶、乏力、體胖等為主要臨床表現(xiàn)。其病位在肝,與脾、腎密切相關(guān)。本病病機(jī)多屬本虛標(biāo)實(shí)。其中,脾失健運(yùn)是發(fā)病根本,痰濁、血瘀為主要病理產(chǎn)物,二者貫穿疾病始終[11]。因此,痰瘀互結(jié)證是本病較為常見的證型,臨床多以健脾祛痰、化瘀散結(jié)為主要治則。

熱敏灸是由江西省中醫(yī)院陳日新教授首先提出的一種新型的中醫(yī)外治療法。陳日新教授認(rèn)為,當(dāng)機(jī)體處于亞健康或疾病狀態(tài)時(shí),腧穴可發(fā)生熱敏化改變,此時(shí)艾灸相應(yīng)腧穴會(huì)出現(xiàn)透熱、傳熱、擴(kuò)熱、表面不熱深部熱、局部不熱遠(yuǎn)部熱等特異熱敏現(xiàn)象[12]。熱敏灸強(qiáng)調(diào)激發(fā)熱敏灸感、經(jīng)氣傳感,講究“氣至而有效”,并施以飽和消敏灸量,以提高灸效。本研究選用章門、期門、血海、豐隆為主要灸穴。其中章門是脾之募穴、臟會(huì),有健脾化痰之效,又為肝經(jīng)、膽經(jīng)交會(huì)穴,灸之可疏肝理氣、活血化瘀,且章門位于肝臟附近,可將熱敏灸之溫?zé)岽碳ぶ苯幼饔糜诟闻K,加強(qiáng)其治療效應(yīng);期門是肝之募穴,又為脾經(jīng)、肝經(jīng)、陰維脈之交會(huì)穴,有疏肝健脾、理氣活血功效,且穴處脅肋部,主治胸脅脹痛;血海為足太陰脾經(jīng)穴位,養(yǎng)血活血,通補(bǔ)兼顧,是治療一切血癥的要穴;豐隆為胃經(jīng)絡(luò)穴,有健脾和胃、化痰降逆之效,主治痰濕諸癥。以上諸穴相配,共奏健脾益氣、祛痰散結(jié)、活血化瘀之功。本研究中,觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組;兩組治療后ALT、AST水平均明顯降低,且觀察組ALT、AST水平低于對(duì)照組;兩組治療后TC、TG水平均明顯降低,觀察組TC、TG水平低于對(duì)照組。這表明熱敏灸聯(lián)合西藥治療NAFLD可有效緩解患者臨床癥狀,保護(hù)肝功能,降低血脂水平,臨床療效優(yōu)于單用西藥治療。

NAFLD發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前比較公認(rèn)的是“二次打擊學(xué)說”。其中,“第一次打擊”是指由于胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪過度囤積,且在胰島素、游離脂肪酸水平增高后,肝細(xì)胞易遭受氧化作用?！暗诙未驌簟敝饕侵秆趸瘧?yīng)激、脂質(zhì)過氧化。肝內(nèi)活性氧增加,導(dǎo)致氧應(yīng)激產(chǎn)生,使活性氧與膜磷脂不飽和脂肪酸起過氧化反應(yīng),形成脂質(zhì)過氧化物,后者導(dǎo)致炎癥、壞死、纖維化[13-14]。

近年的研究表明,LPS、LEP在NAFLD發(fā)生和進(jìn)展中有重要作用。LPS是內(nèi)毒素核心成分。多數(shù)肥胖或NAFLD患者存在小腸細(xì)菌過度生長現(xiàn)象,導(dǎo)致腸道內(nèi)LPS生成增多。LPS可損傷腸上皮細(xì)胞線粒體、溶酶體,致腸黏膜、腸道屏障受損,使其通透性增加。因此,肥胖或 NAFLD患者多存在血清 LPS水平增高現(xiàn)象[15-16]。血清LPS進(jìn)入肝臟后,被Kupffer細(xì)胞或Toll樣受體識(shí)別,釋放大量細(xì)胞因子,發(fā)生炎性免疫反應(yīng),導(dǎo)致肝臟發(fā)生病理損害。LPS還可引起機(jī)體代謝障礙,促進(jìn)脂肪消耗,使血清游離脂肪酸升高,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等,促進(jìn)NAFLD病情進(jìn)展[17]。LEP是脂肪組織分泌的一種多肽類激素[18-19]。在病理狀態(tài)下,胰島素抵抗,對(duì)LEP敏感性下降,出現(xiàn)血清胰島素、瘦素水平明顯增高的情況。高瘦素水平促使肝臟內(nèi)的脂肪囤積,增加肝內(nèi)脂肪酸,引起脂肪肝;又通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分泌、合成,加快肝臟纖維化進(jìn)程[20-21]。且 LEP被認(rèn)為是發(fā)生胰島素抵抗的重要因素[22-23],NAFLD患者血清LEP水平明顯升高[24]。本研究中,觀察組治療后血清LPS、LEP水平明顯降低,且低于對(duì)照組。這表明熱敏灸可有效降低 NAFLD患者血清LPS、LEP水平;熱敏灸聯(lián)合西藥治療NAFLD療效顯著,其作用機(jī)制可能與此有關(guān)。

綜上所述,熱敏灸聯(lián)合西藥治療 NAFLD臨床療效確切,可明顯緩解其臨床癥狀,保護(hù)肝功能,降低血脂水平,這可能與其下調(diào)患者血清LPS、LEP水平相關(guān)。但由于條件有限,本研究仍存在樣本量不足、未進(jìn)行隨訪等不足。今后需在這些方面進(jìn)行改善,設(shè)計(jì)大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),將熱敏灸與常規(guī)艾灸做療效對(duì)比,并延長隨訪時(shí)間分析其遠(yuǎn)期療效,以增強(qiáng)研究結(jié)果的可靠性,促進(jìn)其臨床推廣。