相曉偉

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇連云港222001）

0 引言

納布啡是人工合成的阿片受體激動(dòng)拮抗劑，具有環(huán)丁甲羥氫嗎啡結(jié)構(gòu)，與納洛酮相近。納布啡1965年合成，1971年首次用于臨床，1978年起陸續(xù)在美國和西方國家上市，我國于2013 年獲批上市。納布啡與其他激動(dòng)拮抗劑相比具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性特點(diǎn)。文章以納布啡為核心，展開論述其與其他激動(dòng)拮抗劑的對(duì)比。

1 理化性質(zhì)

納布啡的鹽酸鹽為白色或類白色固體，熔點(diǎn)為230.5 ℃。納布啡為兩性化合物，酚羥基的pKa 為9.96，氨基pKa 為8.71［1］。納布啡的苯酚結(jié)構(gòu)使得其在光照下能被空氣氧化，需避光保存；此外紫外線照射或鐵離子也可促進(jìn)其氧化。納布啡成鹽后的水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在中性或堿性下容易被氧化。

2 藥理學(xué)

納布啡是結(jié)構(gòu)與羥嗎啡酮和納洛酮相關(guān)的阿片類激動(dòng)-拮抗劑，能與μ-受體、κ-受體和δ-受體結(jié)合。納布啡對(duì)μ-受體呈拮抗作用，對(duì)κ-受體呈激動(dòng)作用。其鎮(zhèn)痛作用以κ受體為主［2］，一方面可抑制痛覺敏化，另一方面可間接減緩炎性疼痛。皮下注射納布啡的止痛作用比噴他佐辛強(qiáng)2倍，較可待因強(qiáng)5倍；鞘內(nèi)注射等當(dāng)量的納布啡和嗎啡，前者的抗深部刺激（腹膜刺激）止痛效應(yīng)僅為后者的1/35［3］。納布啡對(duì)女性的鎮(zhèn)痛作用明顯強(qiáng)于男性，但機(jī)制不明［4］。納布啡在人體和動(dòng)物的止痛過程中均存在封頂效應(yīng)劑量。

納布啡與其他作用于阿片受體的藥物一樣存在呼吸抑制作用，但也存在封頂效應(yīng)。

在人體試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)納布啡造成心率變化［5］。納布啡在人體內(nèi)幾乎無血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，適用于心功能不全和冠狀功能不全的患者。納布啡可誘發(fā)肥大細(xì)胞釋放組胺，從而引起血管擴(kuò)張、血壓下降。

納布啡的μ受體拮抗作用可以阻斷嗎啡的耐受性和依賴性的形成，而并不減弱嗎啡的抗傷害作用［6］；在人體中，手術(shù)后立即給予納布啡對(duì)抗術(shù)中嗎啡類藥物的殘留呼吸抑制作用，常保留止痛作用，不致引起心動(dòng)過速和高血壓，可能是因?yàn)榧{布啡拮抗了μ-受體作用但κ-受體作用又帶來止痛效應(yīng)。硬膜外注射嗎啡麻醉后，靜脈使用納布啡20 mg可逆轉(zhuǎn)嗎啡導(dǎo)致的尿潴留［7］。

納布啡較純的激動(dòng)藥具有更明顯的鎮(zhèn)靜作用，伴有眩暈、集中力減弱。嗜睡與納布啡劑量有關(guān)，在0.3～0.4 mg/kg時(shí)更明顯［1］。

納布啡惡心、嘔吐發(fā)生率約為5%，低于嗎啡和噴他佐辛。對(duì)內(nèi)臟平滑肌的作用比嗎啡弱，腸蠕動(dòng)和膽道壓力幾乎不變；納布啡縮瞳作用不明顯，有時(shí)有口干、視物模糊和冷汗，肌肉注射有時(shí)局部疼痛［1］。

納布啡極少引起精神運(yùn)動(dòng)副作用，如激動(dòng)、幻覺等，依賴和戒斷癥狀很輕微。1989年，WHO專家委員會(huì)認(rèn)為，納布啡的濫用可能性為低到中等，還不至于需要全球監(jiān)控。有關(guān)其濫用的報(bào)道很少，在持續(xù)給予納布啡后再使用納洛酮會(huì)出現(xiàn)戒斷綜合征，但比嗎啡的依賴性要輕。后來偶爾有濫用的報(bào)道，包括運(yùn)動(dòng)員的誤用。根據(jù)國際麻管局2018 年報(bào)告，在烏茲別克斯坦存在包括納布啡在內(nèi)的藥物制劑的濫用案例增多。

3 毒理學(xué)

納布啡在犬中的半數(shù)致死量為：靜脈140 mg/kg、經(jīng)口1 100 mg/kg、皮下200 mg/kg；在人類（女性）中的最低中毒劑量為靜脈0.8 mg/kg。

沒有證據(jù)表明鹽酸鈉布啡與腫瘤增加有關(guān)［8］。在4種細(xì)菌的AMES試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢HGPRT試驗(yàn)或姐妹染色單體交換試驗(yàn)中，鹽酸鈉布啡沒有誘變活性。但是，鹽酸鈉布啡注射液在小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中引起突變的頻率增加。小鼠骨髓細(xì)胞原性微核試驗(yàn)未觀察到染色體斷裂。

對(duì)雄性和雌性大鼠皮下注射56 mg/（kg·d）［330 mg/（m2·d）］，未觀察到納布啡對(duì)生育率有影響。大鼠皮下注射100 mg/（m2·d）［590 mg/（m2·d），為MRHD 的6 倍］或家兔靜脈注射32 mg/（m2·d）［378 mg/（m2·d），為MRHD的4倍］，未顯示發(fā)育毒性，包括致畸性或?qū)μ旱膫Γ?］。對(duì)交配前的雌性和雄性大鼠以及整個(gè)妊娠和哺乳期的雌性大鼠皮下給予納布啡，或在妊娠的最后三分之一和整個(gè)哺乳期皮下給予雌性大鼠納布啡（劑量為MRHD 的4 倍）可降低新生大鼠的體重和存活率［注：納布啡人體每日最大推薦劑量（MRHD）為皮下注射160 mg/d，或60 kg 患者給予肌內(nèi)或靜脈注射約100 mg/（m2·d）］。

4 臨床研究

4.1 藥代動(dòng)力學(xué)

納布啡口服給藥生物利用率低，肌肉及皮下注射起效時(shí)間不到15 min，其生物利用度相似，約為80%；靜脈注射2～3 min 起效，血漿半衰期為5 h，作用可持續(xù)3～6 h。納布啡脂溶性高，在血漿內(nèi)與白蛋白的結(jié)合率約為25%～40%，納布啡在肝中經(jīng)由細(xì)胞色素P450代謝為14-羥-7.8二氫去甲嗎啡和14-羥-7.8二氫-N-環(huán)丁甲基-去甲嗎啡再與葡萄糖醛酸結(jié)合或直接與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿和糞中以原形和結(jié)合物的形式排出［1］。隨著年齡的增加，納布啡的血漿清除率降低、t1/2延長；納布啡能穿過胎盤，少量分布至乳汁中（<1%）。

4.2 有效性及安全性

納布啡既能改善軀體疼痛，又是對(duì)內(nèi)臟痛特別有效的鎮(zhèn)痛劑，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜作用。主要適用于各種疼痛治療，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度會(huì)因疼痛刺激方式及疼痛程度有所變異［1］，國外研究顯示，納布啡的鎮(zhèn)痛效價(jià)與嗎啡相似，為嗎啡的0.7～0.8倍，為噴他佐辛的3倍，為可待因的6倍。納布啡的鎮(zhèn)痛作用有“封頂效應(yīng)”，當(dāng)劑量大于0.6 mg/kg 時(shí)疼痛的耐受能力不再隨著劑量的增加而增高。

納布啡可用于院前急救，用于燒傷、多發(fā)骨折創(chuàng)傷、外科創(chuàng)傷及腹部疼痛等引起的中重度疼痛治療，使用納布啡后患者的心率、血壓、呼吸等生命體征平穩(wěn)，可提供有效的疼痛治療，且很少導(dǎo)致不良反應(yīng)。納布啡與局麻藥、阿片類藥物聯(lián)用可改善患者的術(shù)后疼痛管理，可降低瘙癢、呼吸抑制、惡心等發(fā)生率，減少耐受性和依賴性，提高患者的滿意度。

5 與其他阿片激動(dòng)拮抗劑的對(duì)比

除了納布啡，國內(nèi)市場上常用的阿片激動(dòng)拮抗劑還包括：布托啡諾、地佐辛、噴他佐辛、丁丙諾啡。激動(dòng)拮抗劑在共性上純強(qiáng)效激動(dòng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、無器官毒性、無封頂效應(yīng)，由于其鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)均為劑量依賴和受體依賴性，故提倡多模式鎮(zhèn)痛，以達(dá)到節(jié)約用藥和減低副作用的效應(yīng)。

激動(dòng)拮抗劑具有不同的藥理特點(diǎn)，其中噴他佐辛的鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的1/4～1/2，由于術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率高、鎮(zhèn)痛作用有限，能部分拮抗其他阿片類藥物的作用、能引起心血管不良反應(yīng)且有致幻作用，因此應(yīng)用范圍很有限。

丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效能約為嗎啡的33 倍，但它除了藥動(dòng)學(xué)方面慢起效和長半衰期的特點(diǎn)之外，其呼吸抑制作用發(fā)病遲、時(shí)間延長并只能被納洛酮部分逆轉(zhuǎn)；丁丙諾啡能部分激動(dòng)μ-受體，產(chǎn)生的主觀作用（如欣快感）與嗎啡相似；若與其他μ-受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生拮抗作用降低鎮(zhèn)痛效果，通常不推薦用于治療術(shù)后疼痛。丁丙諾啡透皮貼有7天鎮(zhèn)痛的規(guī)格，但一方面起效慢且起效時(shí)間難以預(yù)測，在用藥后12～24 h甚至到72 h 都不見鎮(zhèn)痛作用。丁丙諾啡存在一定心臟抑制作用，美國藥品注冊(cè)信息警告，當(dāng)透皮給予丁丙諾啡每小時(shí)40 μg時(shí)，出現(xiàn)QT 間期延長，濫用患者有出現(xiàn)胸痛和心肌梗死，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)丁丙諾啡的高劑量制劑可使用之后，相關(guān)死亡率出現(xiàn)了增加。

布托啡諾是κ-受體激動(dòng)劑，對(duì)μ-受體有拮抗或部分激動(dòng)作用，作用效能是嗎啡的5～8倍。血漿半衰期為2～3 h，呼吸抑制有封頂效應(yīng)。其有別于納布啡的缺點(diǎn)在于：布托啡諾在心臟病患者中應(yīng)用能引起心臟指數(shù)、左室舒張壓及肺動(dòng)脈壓的顯著升高（但其心血管效應(yīng)比噴他佐辛小），此外布托啡諾還能引起急性膽管痙攣，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道布托啡諾的呼吸抑制作用強(qiáng)于納布啡。

地佐辛是κ-受體激動(dòng)劑，對(duì)μ-受體有部分拮抗作用，鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當(dāng)，呼吸抑制和成癮的發(fā)生率低，不產(chǎn)生煩躁和焦慮感，廣泛應(yīng)用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛，其有別于納布啡的缺點(diǎn)在于高血漿蛋白結(jié)合率（96%vs 25%～40%），某些藥物可能會(huì)與之競爭相同的蛋白結(jié)合部位而導(dǎo)致地佐辛游離血漿濃度增高，藥物效應(yīng)增強(qiáng)，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重性。目前缺乏地佐辛藥物相互作用的文獻(xiàn)，但適用于阿片類鎮(zhèn)痛藥的相互作用（與阿片類藥物存在相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)增強(qiáng)的藥物包括芬太尼、七氟烷、右美托咪定、異丙酚等術(shù)中常用藥）也可能適用于地佐辛，且由于高蛋白結(jié)合率可能導(dǎo)致相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。

納布啡是κ-受體激動(dòng)劑，對(duì)μ-受體呈拮抗作用，鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當(dāng)，與嗎啡聯(lián)用可阻斷嗎啡的耐受性和依賴性，而不減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果好可有效制止膽和腎絞痛（布托啡諾反而會(huì)引起膽管痙攣），有鎮(zhèn)靜作用，有利于病人在手術(shù)過程中鎮(zhèn)靜及術(shù)后恢復(fù)，無明顯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)（噴他佐辛和丁丙諾啡則不適用于冠狀功能不全和左、右心室功能不全的病人），惡心嘔吐（低于嗎啡和噴他佐辛）和皮膚瘙癢發(fā)生率低（甚至可用于治療瘙癢），可逆轉(zhuǎn)嗎啡導(dǎo)致的尿潴留，對(duì)術(shù)后寒戰(zhàn)有效率與杜冷丁相近，且與杜冷丁相比不良反應(yīng)較少，呼吸抑制小而有封頂效應(yīng)（低于布托啡諾），精神運(yùn)動(dòng)副作用小、罕有嗜癮者、驟然停藥戒斷癥狀為中度。

6 前景與展望

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國城市公立醫(yī)院放大版數(shù)據(jù)，2017年國內(nèi)城市公立醫(yī)院麻醉鎮(zhèn)痛用藥金額為75.54 億元，較上一年同比增長32%，其中，TOP10藥物用藥金額為71.92億元，占全部麻醉鎮(zhèn)痛藥市場的95%，市場集中度極高。其中，地佐辛獨(dú)占近60%的市場份額；羥考酮位列第二，占9%；第三位的噴他佐辛占據(jù)5%的市場份額。這3 種藥物中地佐辛和噴他佐辛均屬于激動(dòng)拮抗劑。激動(dòng)-拮抗劑是對(duì)κ-受體的完全激動(dòng)劑，而對(duì)μ-受體為部分激動(dòng)或拮抗作用，因此很少引起欣快感、鮮有濫用傾向，在呼吸抑制方面也存在封頂效應(yīng)，相對(duì)于純激動(dòng)劑更加安全。激動(dòng)拮抗劑中除了丁丙諾啡不推薦用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，注射液呈負(fù)增長、透皮貼增長率呈斷崖式下跌之外，其余品種近年來銷售增速很快（見表1），均超過了國內(nèi)手術(shù)量的復(fù)合年增長率（9%）。

地佐辛是市場份額最大的激動(dòng)-拮抗劑，而納布啡和布托啡諾是近年來增速最快的激動(dòng)-拮抗劑。

由臺(tái)灣順天公司獨(dú)家開發(fā)的塞納布啡是納布啡的前藥（二納布啡癸二酸酯），2017 年在臺(tái)灣地區(qū)上市。塞納布啡經(jīng)吸收后被酯酶水解為納布啡發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，屬于阿片類長效緩釋新劑型，可提前給藥用于治療術(shù)后痛。表2 為常用激動(dòng)拮抗劑一次給藥達(dá)峰及持續(xù)時(shí)間的對(duì)比。

以上品種除了塞納布啡，當(dāng)采用靜脈注射會(huì)導(dǎo)致藥物血漿濃度峰谷比大，鎮(zhèn)痛效應(yīng)不穩(wěn)定，對(duì)手術(shù)后持續(xù)疼痛者，需按時(shí)間段給藥，患者依從性存在問題；若采用持續(xù)靜脈輸注，則可能由于術(shù)后鎮(zhèn)痛閾值的改變使得恒量輸注的效應(yīng)不易預(yù)測；采用患者自控鎮(zhèn)痛則起效快、無鎮(zhèn)痛盲區(qū)、血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，用藥個(gè)體化、患者滿意度高，是目前術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用和最理想的方法，但由于屬于有創(chuàng)開放性給藥，通常用藥時(shí)長為2～3 d，且由于藥物本身的藥效學(xué)特征并不能滿足所有臨床需求。短期的術(shù)后痛往往會(huì)持續(xù)3～7 d，若未及時(shí)到位鎮(zhèn)痛，則可能造成中樞痛覺增敏進(jìn)而演化為慢性痛。目前國內(nèi)單劑量鎮(zhèn)痛時(shí)程可覆蓋較長時(shí)間的品種有芬太尼透皮貼（72 h）和丁丙諾啡透皮貼（7 d），但芬太尼安全性不及塞納布啡和納布啡、濫用風(fēng)險(xiǎn)高，近年來管制逐年趨嚴(yán)；丁丙諾啡透皮貼起效慢且起效時(shí)間難以預(yù)測，在用藥后12～24 h甚至到72 h 都不見鎮(zhèn)痛作用，難以用于術(shù)后及時(shí)鎮(zhèn)痛，此二品種近年來銷售增長顯著放緩。

塞納布啡可以在保留納布啡鎮(zhèn)痛級(jí)別與嗎啡相當(dāng)、內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果好、不抑制心血管系統(tǒng)、呼吸抑制小且存在封頂效應(yīng)、成癮風(fēng)險(xiǎn)低、惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率低、通過聯(lián)用可減少其他阿片類藥物的使用從而降低相關(guān)不良反應(yīng)而不拮抗其他阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用等諸多優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，有效地延長納布啡的作用時(shí)間，可以實(shí)現(xiàn)一周只給藥一次的長效鎮(zhèn)痛，相對(duì)納布啡及其他鎮(zhèn)痛藥需要一天內(nèi)數(shù)次給藥可顯著提高患者的依從性，并且是非管制類鎮(zhèn)痛藥，極具開發(fā)潛力。

表1 常用阿片激動(dòng)-拮抗劑近五年國內(nèi)銷售情況（IMS數(shù)據(jù)）

表2 常用阿片受體激動(dòng)拮抗劑一次給藥作用持續(xù)時(shí)間（非自控鎮(zhèn)痛給藥）