陳秋月 何澤寶 余真君 方哲平 張道春 莫經(jīng)剛 趙海紅 談朦 阮冰

原發(fā)性肝癌居我國(guó)常見惡性腫瘤第四位、腫瘤致死病因第三位，構(gòu)成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]，其中最常見類型為肝細(xì)胞癌(HCC)，乙型肝炎病毒(HBV)感染是導(dǎo)致HCC最重要的原因[3]。我國(guó)是HBV感染高發(fā)區(qū)，自推廣抗病毒治療以來(lái)，慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的預(yù)后明顯得到改善，但抗病毒治療不能完全阻止肝硬化、肝癌的發(fā)生，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[4]。有研究數(shù)據(jù)顯示，按照國(guó)際通用的腫瘤TNM分期系統(tǒng)，Ⅰ和Ⅲ期肝癌患者5年生存率分別為55%和16%[5]。因此，國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)，早期篩查和監(jiān)測(cè)HCC高危人群是延長(zhǎng)患者生存期、改善預(yù)后的有效手段[6]。對(duì)于CHB、肝硬化患者，國(guó)內(nèi)與亞太地區(qū)指南推薦方案一致，即至少每半年一次行血清甲胎蛋白(AFP)和肝臟超聲檢查，進(jìn)行肝癌早期篩查[7]。然而，臨床實(shí)踐過(guò)程中存在部分規(guī)律隨訪的慢性HBV感染者發(fā)現(xiàn)肝癌時(shí)已處于Ⅱ期甚至Ⅲ期，提示間隔6個(gè)月隨訪模式仍有漏檢早期HCC的可能。本文回顧性分析了抗病毒治療的CHB、肝硬化患者的HCC發(fā)生情況，探討不同隨訪間隔對(duì)HCC早期診斷的影響，以期探究HCC高危人群的理想篩查間隔時(shí)間。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2013年12月～2015年12月在臺(tái)州市中心醫(yī)院、浙江省臺(tái)州醫(yī)院、恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院接受隨訪的抗病毒治療病例資料相對(duì)完整的CHB、乙型肝炎肝硬化患者2 892例，中位隨訪時(shí)間為49.5個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHB、乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8]；HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)肝癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)》，即肝臟占位病灶或手術(shù)切除組織標(biāo)本經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝癌[9]。所有HCC患者及部分肝硬化患者有病理診斷依據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嗜肝病毒感染或合并其他惡性腫瘤患者。按是否發(fā)生HCC將所有患者分為HCC組(64例)和非HCC組(2 828例);按隨訪間隔時(shí)間及HBV DNA水平差異將所有患者分為5組：A組：每3～6個(gè)月檢查1次，中位檢查時(shí)間4.1個(gè)月，HBV DNA<5×102IU/ml；B組：每3～6個(gè)月檢查1次，中位檢查時(shí)間4.5個(gè)月，5×102IU/ml≤HBV DNA≤1×104IU/ml，未及時(shí)調(diào)整用藥；C組：每6～12個(gè)月檢查1次，中位檢查時(shí)間7.3個(gè)月，HBV DNA<5×102IU/ml；D組：每6～12個(gè)月檢查1次，中位檢查時(shí)間7.2個(gè)月，5×102IU/ml≤HBV DNA≤1×104IU/ml，未及時(shí)調(diào)整用藥；E組：不規(guī)律檢查，中位檢查時(shí)間1.5年，HBV DNA>1×104IU/ml，未及時(shí)調(diào)整用藥。其中A、B、C、D組均規(guī)范抗病毒治療，E組未規(guī)范抗病毒治療。本研究符合3家醫(yī)院倫理委員審核批準(zhǔn)，所有患者病理資料的獲取均符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

2.方法：收集所有患者的一般資料及臨床資料，包括年齡、性別、吸煙及飲酒情況、隨訪期間是否發(fā)生HCC、HCC臨床分期情況。

結(jié) 果

1.HCC組與非HCC組患者臨床資料比較：HCC組患者64例，5年肝癌總發(fā)生率為2.21%。與非HCC組比較，HCC組患者年齡較大[(60.48±9.87)歲比(45.23±12.85)歲，t=9.43,P<0.01]，吸煙及飲酒患者比例較高[40.6%(26/64)比25.5%(721/2 828)，χ2=7.52,P<0.01；21.9%(14/64)比9.0%(255/2 828)，χ2=12.37,P<0.01]。

表1 不同隨訪間隔時(shí)間及HBV DNA水平組患者臨床資料比較[例，(%)]

2.不同隨訪間隔時(shí)間及HBV DNA水平組患者臨床資料比較：5組患者HCC發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而各組患者年齡、性別及肝硬化、吸煙和飲酒患者比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪間隔時(shí)間一致、HBV DNA水平不同條件下，A組HCC發(fā)生率低于B組(χ2=12.94，P<0.05)、C組HCC發(fā)生率低于D組(χ2=20.82，P<0.05)。HBV DNA水平一致、隨訪間隔時(shí)間不同條件下，A組與C組(χ2=0.04，P>0.05)、B組與D組(χ2=0.12，P>0.05)HCC發(fā)生率分別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。E組HCC發(fā)生率均明顯高于其余4組(P<0.01)。見表1。

3.不同HBV DNA水平患者HCC發(fā)生率比較：低HBV DNA水平組患者HCC發(fā)生率低于高HBV DNA水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.1%比6.4%，χ2=60.30,P<0.01)。

4.CHB組與乙型肝炎肝硬化組患者HCC發(fā)生率比較：CHB組患者HCC發(fā)生率低于乙型肝炎肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.5%(11/2 039)比6.2%(53/853)，χ2=89.47,P<0.01]。

5.不同隨訪間隔時(shí)間及HBV DNA水平組患者HCC臨床分期比較：A組發(fā)生HCC 12例，Ⅰa期10例(83.3%)，Ⅰb期2例(16.7%)；B組發(fā)生HCC 9例，Ⅰa期7例(77.8%)，Ⅰb期及Ⅲb期各1例(11.1%)；C組發(fā)生HCC 14例，Ⅰa期5例(35.7%)，Ⅰb期6例(42.9%)、Ⅱa期1例(7.1%)、Ⅲb期2例(14.3%)；D組發(fā)生HCC 16例，Ⅰa期3例(18.8%)，Ⅰb期4例(25.0%)、Ⅱa期及Ⅱ期各1例(6.2%)、Ⅲa期2例(12.5%)、Ⅲb期5例(31.3%)；E組發(fā)生HCC 13例，Ⅰa期3例(23.1%)、Ⅰb期4例(30.7%)、Ⅱ期1例(7.7%)、Ⅲa期3例(23.1%)、Ⅲb期2例(15.4%)。HBV DNA水平一致、隨訪間隔時(shí)間不同條件下，A組患者HCC Ⅰa期發(fā)生率高于C組(χ2=6.00，P<0.05)、B組患者HCC Ⅰa期發(fā)生率高于D組(χ2=8.36，P<0.01)。隨訪間隔時(shí)間一致、僅HBV DNA水平不同條件下，A組與B組(χ2=0.10，P>0.05)、C組與D組(χ2=1.06，P>0.05)HCC Ⅰa期發(fā)生率分別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6.無(wú)法完成規(guī)律隨訪原因分析：分析患者無(wú)法完成規(guī)律隨訪的原因，發(fā)現(xiàn)缺少相關(guān)知識(shí)399例(25.0%)，隨訪時(shí)間承諾無(wú)法實(shí)現(xiàn)287例(18.0%)，路途遙遠(yuǎn)160例(10.0%)，無(wú)力承擔(dān)費(fèi)用558例(35.0%)，其他原因191例(13.0%)。

討 論

原發(fā)性肝癌根據(jù)組織學(xué)類型可分為HCC、膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌[10]。長(zhǎng)期大量飲酒和吸煙、黃曲霉毒素、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病均為肝癌的高危因素[2,11-12]。對(duì)于CHB患者，HCC的發(fā)病率隨著病毒載量、感染持續(xù)時(shí)間及肝臟疾病嚴(yán)重程度的增加而升高[13]。隱匿性HBV感染因病毒整合引起的DNA損傷也會(huì)增加HCC的患病風(fēng)險(xiǎn)[14]。甚至有些患者在發(fā)展為HCC之前，其血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果呈陰性已超過(guò)12年，其根源在于肝細(xì)胞核內(nèi)難以根除的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC患者年齡、吸煙及飲酒比例、HBV DNA水平、乙型肝炎肝硬化發(fā)生率均較高，與既往研究結(jié)果一致。據(jù)估計(jì)2015年全國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)為46.61萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá)42.21萬(wàn)[1]，可見我國(guó)肝癌的總體診治形勢(shì)仍然不容樂(lè)觀，其診斷率和治療效果均亟待提高。

肝癌多起病隱匿，缺乏有效的早期診斷標(biāo)記物，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展至中晚期，甚至有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，使很多肝癌患者在確診時(shí)已失去最佳治療時(shí)間。Zhong等[16]回顧性分析了2003～2013年6 241例肝癌患者的巴塞羅那臨床分期情況，其中O/A期占28.9%，B期16.2%，C期53.6%，D期1.3%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝癌患者就診時(shí)多為中晚期。由于HCC預(yù)后在很大程度上取決于確診時(shí)患者腫瘤的發(fā)展階段，所以盡早診斷HCC對(duì)改善患者生存及預(yù)后至關(guān)重要[17]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，對(duì)于超早期HCC，即直徑<2 cm的單個(gè)肝臟腫瘤預(yù)后良好，接受治愈性治療后5年存活率為60%～80%[18]。

目前多數(shù)文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)高危人群定期篩查能夠提高肝癌的早期診斷率[19]。鑒于HCC的生長(zhǎng)速度，從檢測(cè)不到發(fā)展至直徑2 cm約需要3～12個(gè)月，因此有學(xué)者建議可進(jìn)一步縮短監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔，進(jìn)而提升HCC早期診斷效率[20]。國(guó)內(nèi)李鵬等[21]研究結(jié)果表明，針對(duì)乙型肝炎肝硬化患者,間隔3個(gè)月進(jìn)行篩查可提高HCC早期檢出率,使其獲得更多可根治性治療的機(jī)會(huì),延長(zhǎng)生存時(shí)間。本文回顧性分析了抗病毒治療的CHB、乙型肝炎肝硬化患者的HCC發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同等HBV DNA水平條件下，不同隨訪間隔患者的HCC發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HCC臨床分期情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與中位隨訪間隔7個(gè)月的患者比較，中位隨訪間隔4個(gè)月的患者HCC臨床分期Ⅰa期發(fā)生率明顯升高。且HCC患者HBV DNA水平較高，但與HCC臨床分期無(wú)相關(guān)性。進(jìn)一步分析部分患者無(wú)法完成規(guī)律隨訪治療的原因，發(fā)現(xiàn)缺少相關(guān)知識(shí)和無(wú)力承擔(dān)醫(yī)療費(fèi)用為較常見的原因。因此，建議各地應(yīng)不斷加強(qiáng)對(duì)乙型肝炎肝硬化的醫(yī)療保障力度，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)做好疾病宣教，規(guī)范抗病毒治療過(guò)程中的隨訪項(xiàng)目及隨訪間期。本研究建議以3～4個(gè)月隨訪間隔為宜，對(duì)HBV DNA≥5×102IU/ml的患者應(yīng)盡早調(diào)整抗病毒治療方案；尤其要高度重視有煙酒嗜好、高齡及乙型肝炎肝硬化患者，以期早期診斷HCC。本文采用回顧性分析方法，結(jié)果易導(dǎo)致偏倚，后續(xù)還有待于進(jìn)一步大樣本、多中心、前瞻性的深入研究。

盡管AFP已經(jīng)被納入我國(guó)HCC診療指南多年，但其診斷靈敏度不足70%，且其水平在良性肝病及生殖胚胎源性的腫瘤中也有一定比例的升高。臨床亟待發(fā)現(xiàn)新的具有更高靈敏度和特異度的HCC血清診斷標(biāo)志物，以改善HCC診療現(xiàn)狀。近年來(lái)不斷有新的HCC標(biāo)志物被研究和發(fā)現(xiàn)，如高爾基體蛋白73(GP73)、多種microRNA等，但尚無(wú)一種標(biāo)志物能夠明顯超越甚至取代AFP[22]。也有研究指出血清AFP和磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(GPC3)聯(lián)合檢測(cè)可提高HCC診斷的準(zhǔn)確性和有效性[23]。此外，內(nèi)窺鏡超聲檢查可為肝臟、門靜脈和周圍淋巴結(jié)橫斷面成像結(jié)果提供補(bǔ)充信息。對(duì)比增強(qiáng)內(nèi)鏡超聲檢查和內(nèi)鏡超聲檢查彈性成像結(jié)果，可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)鏡超聲檢查在評(píng)估肝臟惡性腫瘤方面的應(yīng)用[24]。

總之，進(jìn)一步提高肝癌的早期診斷率及早期治療率依然任重道遠(yuǎn)。對(duì)于CHB、肝硬化等肝癌高危人群，隨訪間隔時(shí)間長(zhǎng)短與肝癌的發(fā)生率無(wú)關(guān)，但縮短隨訪間隔時(shí)間有助于肝癌的早期診斷。