高麗君 朱大龍 周衛(wèi)紅 畢艷 王靜 馮文煥

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者心腦血管疾病發(fā)病風險增加，與其伴發(fā)代謝綜合征(MS)相關，MS組成成分包括中心性肥胖、糖脂代謝紊亂及高血壓。尿酸為機體內嘌呤代謝終產物，在嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙時顯著升高，促發(fā)高尿酸血癥[1]。多項研究表明，血清尿酸水平與MS組成成分密切相關[2-4]，但探討NAFLD患者中兩者之間是否存在關聯(lián)的研究較少[5]。本研究通過分析南京市NAFLD體檢人群的臨床資料，分析血清尿酸水平與MS的相關性，旨在為NAFLD患者通過干預高尿酸血癥預防MS的發(fā)生提供依據。

對象與方法

1.對象：選取2016年1月1日～12月31日在東南大學醫(yī)學院鼓樓臨床醫(yī)院健康管理中心接受體檢的NAFLD患者1 716例，其中男1 468例，女248例。NAFLD診斷標準[6]：(1)腹部超聲檢查結果提示肝臟脂肪變性；(2)排除酗酒；(3)排除病毒性肝炎等其他原因導致脂肪肝；(4)不合并其他慢性肝病。排除標準：(1)合并血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；(2)合并急性感染；(3)既往有心腦血管疾病病史。MS診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中的診斷標準，符合以下3項及以上可診斷：(1)中心型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L或葡萄糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；(3)血壓≥130/85 mmHg和(或)已確診為高血壓并治療者；(4)空腹血清甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L。高尿酸血癥診斷標準[8]：空腹血清尿酸水平>420 μmol/L。本研究經東南大學醫(yī)學院鼓樓臨床醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者均知情同意。

2.方法：采用標準方法測量研究對象的身高、體重、腰圍和血壓，計算BMI。所有研究對象均空腹8 h后于次日清晨抽取肘靜脈血檢測血清尿酸、FPG、總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C、ALT和肌酐(SCr)，并于空腹狀態(tài)下行肝臟超聲檢查。

結 果

1.MS組和非MS組臨床資料比較：1 716例NAFLD患者中，伴發(fā)MS者860例(MS組)，其中男746例，女114例，中位年齡50.01(40.70,58.70)歲；不伴發(fā)MS者(非MS組)856例，其中男722例，女134例，中位年齡48.96(38.75,58.80)歲。與非MS組比較，MS組患者BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、血清ALT、FPG、TG、TC及尿酸水平均明顯升高，HDL-C明顯降低(P<0.01)。MS組伴發(fā)高尿酸血癥、高血壓病、糖尿病及腎結石的患者比例均高于非MS組(P<0.01)。見表1。

2.正常尿酸組和高尿酸血癥組MS組成成分比較：根據血清尿酸水平將NAFLD患者分為正常尿酸組和高尿酸血癥組比較其MS組成成分，結果顯示，高尿酸血癥組患者的腰圍、收縮壓、舒張壓、血清TG均明顯高于正常尿酸組(P<0.05)，血清FPG和HDL-C水平均低于正常尿酸組(P<0.01)，見表2。為排除藥物影響，剔除180例糖尿病患者后，高尿酸血癥組(524例)FPG為5.34(4.91,5.90)mmol/L,正常尿酸組(1 012例)FPG為5.36(4.96,6.09)mmol/L,兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.063)。

表1 MS組和非MS組臨床資料比較[M(P25，P75)]

表2 正常尿酸組和高尿酸血癥組MS組成成分比較[M(P25，P75)]

3.NAFLD患者血清尿酸水平與MS組分的相關性分析：Spearson相關分析結果顯示，血清尿酸水平與收縮壓、舒張壓、腰圍、血清TG呈正相關，與血清FPG、HDL-C呈負相關(P<0.05)。見表3。

表3 NAFLD患者血清尿酸水平與MS各組分的相關性分析

4.NAFLD患者血清尿酸水平與MS患病風險的關系：采用二分類logistic回歸分析，以MS為因變量，根據尿酸水平將NAFLD患者分為正常尿酸組和高尿酸血癥組，校正年齡、性別、BMI、ALT、SCr、高血壓病及糖尿病病史，結果顯示，高尿酸血癥是NAFLD患者伴發(fā)MS的獨立危險因素，NAFLD伴高尿酸血癥患者MS發(fā)病風險是尿酸正常者的1.785倍(OR=1.785，95%CI1.406～2.266，P<0.001)。

討 論

MS是一組包括中心性肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等多種心腦血管疾病代謝危險因素的癥候群[7]。高尿酸血癥患者易伴發(fā)MS。2007年一項研究發(fā)現(xiàn)，MS患病率隨血清尿酸水平升高而明顯增加，其在血清尿酸<360 μmol/L人群中的患病率為18.9%，而在血清尿酸≥600 μmol/L人群中高達70.7%，并且這種趨勢在校正了年齡、性別、飲酒史、BMI、高血壓病和糖尿病病史后仍然存在[9]。合并MS的NAFLD患者心腦血管疾病發(fā)病風險顯著增加[10]。高尿酸血癥是否為NAFLD這一特定人群伴發(fā)MS的危險因素尚不明確[5]，本研究結果顯示，NAFLD合并MS者血清尿酸水平明顯高于不合并MS者，NAFLD合并高尿酸血癥者的腰圍、收縮壓、舒張壓、血清TG較尿酸正常組均明顯升高，血清HDL-C水平降低?；貧w分析結果顯示，校正年齡、性別、BMI、ALT、SCr、高血壓病及糖尿病病史后，高尿酸血癥仍為NAFLD患者合并MS的危險因素，提示NAFLD合并高尿酸血癥者易伴發(fā)MS。

MS的發(fā)生與胰島素抵抗相關，血清尿酸水平升高使血管內皮細胞一氧化氮合成減少，內皮功能障礙，降低內皮細胞葡萄糖攝取和胰島素利用，促發(fā)胰島素抵抗[11-12]；高尿酸引起氧化應激，促發(fā)脂肪組織炎癥反應及功能障礙，可導致MS發(fā)生[13]。因此，高尿酸血癥促發(fā)胰島素抵抗和脂肪組織炎癥反應，可能引發(fā)MS。

本研究結果顯示，NAFLD患者的血清尿酸水平與血壓、腰圍、血清TG呈正相關，與血清FPG及HDL-C呈負相關。有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥為高血壓的獨立危險因素[9,14]。高尿酸血癥導致血管內皮細胞功能失調，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并下調一氧化氮合酶表達，可能為高尿酸血癥促發(fā)血壓升高的機制[14]。高尿酸血癥導致胰島素抵抗，促使內臟脂肪堆積及中心性肥胖發(fā)生，增加腰圍，促發(fā)MS[15]。本研究中血清尿酸水平與TG、HDL-C的相關性和既往研究相似[16-17]，可能與高尿酸血癥促發(fā)內臟脂肪堆積有關。一項Meta分析結果表明，血清尿酸水平與FPG呈正相關[18]，而本研究在剔除糖尿病患者后發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥者FPG與正常尿酸者比較差異無統(tǒng)計學意義，血清尿酸與FPG呈負相關，但FPG不能代表患者全天的血糖水平，血清尿酸與糖代謝之間的關系有待于引入糖化血紅蛋白、一日多點血糖檢測明確。

本研究尚存在一定的局限性：(1)沒有檢測空腹胰島素，無法計算患者的胰島素抵抗指數；(2)沒有充分排除藥物影響：(3)為橫斷面研究，不能明確NAFLD患者降尿酸治療是否有利于降低MS發(fā)病率。

綜上所述，NAFLD伴高尿酸血癥者的大多數MS組分水平異常，血清尿酸水平升高是NAFLD患者合并MS的獨立危險因素，降低血清尿酸治療是否利于減少NAFLD患者伴發(fā)MS，尚有待降尿酸藥物的相關前瞻性研究證實。