趙書山 王健

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）的臨床特征是肺實質(zhì)的炎癥或纖維化，分為特發(fā)性ILD和繼發(fā)性ILD。對ILD的綜合評估包括詳細的病史和體格檢查、肺功能功檢、高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）以及肺活檢等。多學科合作有助于區(qū)別特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）和具有明確病因的ILD。ILD患者有某些不易察覺的臨床特征，這些臨床特征提示了潛在的自身免疫過程，但是這些特征不足以診斷為任一種結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）。這類疾病被稱為具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）。本文對 IPAF 的研究進展作一綜述。

1 概述

系統(tǒng)性自身免疫性疾病如CTD是ILD的常見病因，約占30%[1]。CTD-ILD與IIP尤其是特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的鑒別診斷非常重要，因為CTD-ILD患者的總體預后相對較好，兩者的治療方法也有很大差異[2]。盡管人們?yōu)榕袛郔IP患者是否合并CTD付出了很多努力，但在許多情況下，僅能發(fā)現(xiàn)患者存在自身免疫的特征，卻不能明確CTD的診斷。研究者已經(jīng)提出了很多相異但又部分重疊的概念和標準來描述這一類疾病，包括未分化CTD（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）相關(guān)的 ILD、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢CTD或者是自身免疫優(yōu)勢性ILD[3]。每一個術(shù)語都有爭議，沒有任何一個被廣泛接受。診斷標準共識的缺乏限制了前瞻性研究的設(shè)計和執(zhí)行。為此歐洲呼吸學會/美國胸科學會工作組提出了“IPAF”的命名[4]。首次嘗試統(tǒng)一描述具有自身免疫特征而沒有明確診斷CTD的ILD患者。

2 IPAF的診斷標準

IPAF的診斷標準必須滿足2個先決條件：患者必須有肺HRCT成像和/或外科肺活檢證實的間質(zhì)性肺炎的證據(jù)；排除已知原因引起的間質(zhì)性肺炎，且不符合CTD的診斷標準。分類標準包含3個項目的內(nèi)容：臨床特征、血清自身抗體和特異性胸部影像學特征或組織病理學特征。要被歸類為IPAF，患者必須滿足所有的先決條件，且至少有2個項目的表現(xiàn)，每個項目至少有1個特征[5]，見表 1。

3 IPAF的臨床特征

目前已有一些符合IPAF診斷標準的ILD患者的回顧性研究。Oldham等[5]從ILD數(shù)據(jù)庫中篩選出422例UTCD-ILD患者，其中144例（34%）符合IPAF診斷標準。IPAF組的平均年齡為63.2歲，其中大多數(shù)是女性（52%），有吸煙史（55%）。最常見的臨床特征是雷諾現(xiàn)象（27.8%），最常見的血清學特征是ANA陽性（77.6%）。大部分患者HRCT（54.6%）和肺活檢（73.5%）表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pueumonia，UIP)。IPAF組里26%的患者符合所有3個項目的分類標準。符合IPAF診斷標準患者的預后相對好于IPF，但總體較CTD-ILD差。對HRCT或肺活檢中存在UIP進行分層分析，非UIP-IPAF的存活率與CTD-ILD相似，而UIPIPAF的生存率與IPF相似。經(jīng)過多變量分析，年齡和一氧化碳彌散量與病死率增加有關(guān)。在另一項研究中，Chung等[6]發(fā)現(xiàn)，蜂窩肺或肺動脈高壓的影像學表現(xiàn)與較差的生存率有關(guān)。

表1 IPAF的分類診斷項目

Chartrand等[7]分析了56例IPAF患者，平均年齡為55歲，女性為主要患病人群（71%）。雷諾現(xiàn)象（39%）和ANA陽性（48%）分別是最常見的臨床和血清學特征。通過HRCT發(fā)現(xiàn)，肺部主要表現(xiàn)為NSIP（57%），其次是NSIP合并OP（18%）。56例患者中的36例進行了肺活檢，其中 12例（33.3%）表現(xiàn)為 NSIP，8例（22.2%）為UIP，8例（22.2%）為NSIP重疊OP，3例（8.3%）為 OP，2例（5.6%）為彌漫性肺泡損傷，1例（2.8%）為 LIP，1例（2.8%）為呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病，未分類1例。肺活檢提示NSIP為主要類型。大多數(shù)患者（52%）符合所有3個項目的分類標準。有36%的患者存在抗氨基酰tRNA合成酶抗體。

Ahmad等[8]篩選出3年內(nèi)出院的778例ILD患者，其中有 156例（20.1%）為 IPF，167例（21.5%）為 CTDILD，而57例（7.3%）符合IPAF診斷標準。在IPAF患者，雷諾現(xiàn)象（74%）和ANA陽性（82%）是最常見的臨床和血清學特征。HRCT上53%表現(xiàn)為NSIP，而28%表現(xiàn)為UIP。16例IPAF患者接受了肺活檢，5例患者（31.3%）為 NSIP，3例（18.8%）為 UIP，2例（12.5%）為 UIP，1例（6.3%）為NSIP重疊OP，1例（6.3%）為LIP。肺活檢提示NSIP為主要類型。23%的患者的毛細血管鏡檢查異常，表明此類患者可能有系統(tǒng)性硬化癥的局部表現(xiàn)。

Dai等[9]回顧性分析了177例IPAF患者，并與1 252例不符合IPAF標準的ILD患者進行了比較。IPAF組年齡較輕、無吸煙史及生存率偏低，具有統(tǒng)計學差異，但IPAF組生存率好于IPF組（P＜0.05）。雷諾現(xiàn)象（12.9%），ANA陽性（49.2%）和 HRCT上的 NSIP（61.6%）是最常見的3種特征。8例（4.5%）患者HRCT表現(xiàn)為UIP。多變量分析表明年齡、吸煙史、抗RNP陽性和OP是預后差的預測因素。Yoshimura等[10]發(fā)現(xiàn)，IPAF患者相對年輕，女性、無吸煙史和NSIP患者的比例更高。該研究觀察了194例慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎患者，其中46例出現(xiàn)急性病情加重。與沒有IPAF的患者相比，IPAF患者發(fā)生病情急性加重的比例較高。統(tǒng)計學分析顯示用力肺活量、吸煙史、高乳酸脫氫酶、符合IPAF診斷均與病情急性加重相關(guān)。

綜上所述，多項研究證實雷諾現(xiàn)象、ANA陽性和HRCT上的NSIP是IPAF最常見的3種特征。IPAF的表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，可能對預后具有指導意義，纖維化表現(xiàn)可能提示預后不良[11]。與IIP類似[12]，具有UIP表現(xiàn)的IPAF患者似乎生存率下降。上述研究均應用了IPAF的診斷標準。每項研究可能會存在推薦偏倚，盡管存在這些局限性，但仍描述了IPAF的重要臨床特點。這些研究也提示需要進一步修訂IPAF的診斷標準，尤其是在形態(tài)學領(lǐng)域。

4 IPAF的治療

目前有關(guān)IPAF治療的研究僅局限于一些病例分析，需要擴大研究以確定IPAF的最佳治療策略。與其它類型ILD的治療相似，肺功能鍛煉、氧療、針對潛在胃食管反流病的處理以及預防感染等措施都是重要的[13]。目前沒有隨機對照研究支持在IPAF進行免疫抑制治療，但從CTD-ILD的治療推測這種治療可能有效。在一項關(guān)于未分類ILD的研究中[14]，靜脈注射環(huán)磷酰胺改善了患者的肺功能。該研究中的一部分患者符合IPAF診斷標準，提示環(huán)磷酰胺可能有效。雖然該研究中的患者并不是UIP，但是也提示非UIP-IPAF患者可能受益于免疫抑制治療。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療CTDILD的主要藥物，霉酚酸酯可以改善CTD-ILD的肺功能且具有良好的耐受性[15]。McCoy等[16]選取52例IPAF患者，治療組28例使用霉酚酸酯治療，中位數(shù)治療時間22個月。與沒有使用霉酚酸酯的對照組相比，用力肺活量和一氧化碳彌散量沒有差異。但在治療組，霉酚酸酯治療后用力肺活量和一氧化碳彌散量均明顯下降。尼達尼布是一種具有抗纖維化作用的酪氨酸激酶抑制劑，已被批準用于治療IPF，研究發(fā)現(xiàn)其可以減緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD的病情進展[17]。吡非尼酮是另一種用于IPF的抗纖維化藥物，目前已用于治療CTD-ILD[18]。這兩個抗纖維化藥物已在未分類ILD（包括IPAF）和具有纖維化表現(xiàn)的ILD進行治療研究[19]?？估w維化藥物對IPF有效，也可能對IPAF有效。

綜上所述，當前研究結(jié)論提示免疫抑制劑環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯可能對IPAF有效。而抗纖維化藥物尼達尼布和吡非尼酮或許是具有肺纖維化表現(xiàn)IPAF患者的重要治療藥物。筆者認為，對IPAF患者的治療決策必須在評估效益風險比的基礎(chǔ)上，由多學科研究決定，同時要兼顧到人群特點、臨床和自身免疫特征及影像學表型。治療方案應基于患者多方面的綜合評估。例如，主要表現(xiàn)為肺纖維化的患者可能不會受益于糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制藥物的治療，因為這類患者類似于IPF。但是，這種治療可以在某些情況下嘗試進行，尤其在非UIP患者，或在肺泡灌洗液或組織學檢查提示有炎癥活動的情況下[20]。是否聯(lián)合免疫抑制和抗纖維化藥物治療IPAF需要進一步的研究。

5 IPAF的研究熱點

歐洲呼吸學會/美國胸科學會提出了IPAF這一概念來描述有潛在的自身免疫性過程的ILD患者。IPAF與之前的命名（UCTD-ILD、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢CTD和自身免疫優(yōu)勢性ILD）存在明顯差異。目前IPAF的命名標準也存在很多局限性，例如是否排除了一些重要的特征或者是納入了一些錯誤的指標？部分研究者認為一些滿足IPAF標準的患者只是具有抗氨基酰tRNA合成酶抗體和系統(tǒng)性硬化癥的部分表現(xiàn)，或滿足傳統(tǒng)UCTD的定義。一些最初被診斷為IPAF的個體有可能會發(fā)展成為某種明確的CTD。需要闡明的是工作組并沒有提出一個針對IPAF的管理指南，急需對IPAF進行前瞻性研究以獲得基于證據(jù)的診療方案。

診斷標準里排除了抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體以及納入抗氨基酰tRNA合成酶抗體一直存在爭議[21]。雖然有報道部分間質(zhì)性肺炎患者抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性[22]，但抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性可能反映患者有血管炎或其他血管性疾病，并不包含在IPAF的血清學范圍之內(nèi)，因為這些抗體與血管炎而非CTD-ILD有關(guān)。關(guān)于是否納入抗氨基酰tRNA合成酶抗體存在爭議，因為這最終要考慮到抗合成酶綜合征的診斷。依據(jù)目前特發(fā)性炎癥性肌病的診斷標準[23]，ILD合并抗氨基酰tRNA合成酶抗體這兩個特征是不符合診斷的。由于不同學科關(guān)于IPAF的觀點不同，需要進一步探討抗合成酶綜合征的診斷標準。

有觀點認為，與其他ILP不同，UIP不應包括在IPAF的形態(tài)學表現(xiàn)中。值得強調(diào)的是，UIP的存在并不排除IPAF的診斷[2]。CTD-UIP與IPF相比，生存率有所提高。即使在放射學或組織學上類似的纖維化表現(xiàn)，以自身免疫介導的肺部疾病患者，其生存期相對改善，這突出了病因?qū)W在ILD患者的重要性。將特發(fā)性疾病合并UIP與具有自身免疫性疾病的UIP患者的臨床特征、血清學和/或影像學表現(xiàn)（即UIP-IPAF）進行區(qū)分很重要，這不僅對預后有重要意義，也可能會影響治療決策。

6 小結(jié)和展望

IPAF描述了具有自身免疫特征而沒有明確CTD診斷的ILD患者。更多的學者認識到IPAF是位于IIP和CTD-ILD之間的臨床狀態(tài)。IPAF提供了統(tǒng)一的術(shù)語和標準，從而促進了跨學科的交流和對既往無法定義的ILD類型進行研究。目前IPAF的診斷標準需要進一步修訂。IPAF具有明顯的異質(zhì)性，其肺組織病理可能影響預后。臨床尚需要前瞻性、隨機對照臨床試驗加強對IPAF的認識。