周東輝 鈄賚振 朱小樺 吳璇

未分化甲狀腺癌又稱間變性甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），是一種罕見的高度惡性上皮性腫瘤，多見于老年女性。ATC起病突然，臨床常表現(xiàn)為迅速增大的頸部腫塊，進而出現(xiàn)周圍組織受累癥狀，如呼吸吞咽困難、頸靜脈怒張、聲音嘶啞等。ATC發(fā)病率較低，每年約為0.001‰～0.002‰[1]，占所有甲狀腺癌的1.3%～9.8%[2]。此外，ATC惡性程度高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，中位生存期僅為5個月，1年存活率低于20%[2]，在所有甲狀腺腫瘤中預后最差。組織學中ATC腫瘤細胞主要表現(xiàn)為梭形細胞、多形性巨細胞、上皮樣細胞或鱗狀細胞，通常多種形態(tài)共存。免疫組化通常為角蛋白陽性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid-transcription-factor-1，TTF-1）陰性，35%～80%病例中配對盒基因8（paired-box 8，PAX8）陽性，Ki-67 一般＞30%[3]。

由于ATC的高度惡性，第八版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期系統(tǒng)已將所有ATC診斷為Ⅳ期，ⅣA期為甲狀腺內(nèi)腫瘤（10%），ⅣB期為甲狀腺外侵犯（70%）或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（40%～45%），ⅣC期為遠處轉(zhuǎn)移（約50%），常見轉(zhuǎn)移部位為肺、縱隔、肝臟、骨等。盡管多項回顧性分析顯示，手術與放化療相結(jié)合的多模式治療方案對ATC患者預后有積極影響[4-7]，如術后予以阿霉素聯(lián)合順鉑輔助治療、術后予以高劑量體外放射治療等，但因其極易累犯周圍組織及發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，總體預后仍然較差。隨著個體化精準治療的發(fā)展，靶向治療和免疫治療成為近年來研究熱點，為ATC的治療帶來了新的希望。因此，本文就ATC靶向治療和免疫治療的研究進展作一述評，重點介紹其作用機制和相關臨床試驗。

1 ATC靶向治療

靶向治療通過干擾參與腫瘤發(fā)生的特定基因的表達，抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，限制腫瘤細胞擴散。近年來，靶向治療在許多惡性腫瘤中取得了重大進展，如肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、白血病等[8-11]。研究表明，相較于其他類型甲狀腺癌，ATC突變負荷顯著增加，因此，靶向治療在ATC中具有巨大潛力。然而，由于ATC發(fā)病率低，難以開展大樣本的臨床試驗，靶向治療研究進展緩慢。

1.1 抑制腫瘤血管生成 血管生成是指從已有的血管生成新的血管，是腫瘤細胞存活、增殖及轉(zhuǎn)移的重要過程?？寡苌伤幬镏饕峭ㄟ^阻斷血管內(nèi)表皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）信號通路從而抑制腫瘤血管生成，阻斷其血液中營養(yǎng)與氧氣的供應，進而達到抗腫瘤作用。目前，抗血管生成藥物已在眾多實體瘤治療中得到普遍應用。

1.1.1 VEGF-血管內(nèi)表皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號通路 VEGFA與VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）為同家族蛋白，在調(diào)節(jié)血管生成方面占主導地位，因此通常被稱為VEGF。VEGFR2是VEGF-A的主要信號受體，激活后促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂并增加內(nèi)皮細胞通透性。在腫瘤中，腫瘤細胞和周圍間質(zhì)分泌的VEGF可刺激內(nèi)皮細胞增殖，促進新生血管形成，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及復發(fā)相關[12]。研究表達，在ATC中存在著VEGF過表達[13]。

1.1.1.1 樂伐替尼（Lenvatinib） 樂伐替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其靶點包括VEGFR1～3、PDGFRα等。在一項隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究中，392例放射性碘難治性甲狀腺癌患者參與了試驗，結(jié)果顯示樂伐替尼組和安慰劑組的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為 18.3個月和 3.6個月（HR=0.21，99% CI：0.14～0.31，P＜0.001）[14]，樂伐替尼顯著延長了放射性碘難治性甲狀腺癌患者的生存時間，改善了預后。2015年，F(xiàn)DA和歐洲藥品管理局批準樂伐替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌。樂伐替尼對ATC療效的研究仍在進行中。

Tahara等[15]開展了一項納入17例亞洲ATC患者的單臂Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示相較于傳統(tǒng)阿霉素聯(lián)合順鉑化療，口服樂伐替尼后預后稍有改善。該試驗中患者接受樂伐替尼治療，中位PFS為7.4個月（95% CI：1.7～12.9），中位總生存期（overall survival，OS）為 10.6 個月（95% CI：3.8～19.8），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為 24%（4/17），12例（71%）患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。

而研究報道，行傳統(tǒng)阿霉素+順鉑同步放化療后中位PFS為6.5個月，中位OS為8個月[16]。樂伐替尼最常見的不良反應為食欲減退、高血壓、乏力、惡心和蛋白尿，無患者因無法耐受而停藥。該臨床試驗顯示了樂伐替尼在ATC治療中具有一定的抗腫瘤意義和可控的安全性。但是，另一項納入了34例患者的關于樂伐替尼治療ATC的Ⅱ期臨床研究中，患者中位PFS僅2.6個月（95% CI：1.4～2.8），中位 OS 僅 3.2 個月（95% CI：2.8～8.2），總ORR僅3%，因此該試驗提前終止【NCT02657369】。此外，一項名為HOPE，納入了39例患者的關于樂伐替尼治療ATC的名為Ⅱ期臨床研究已于2020年5月完成，截至本文收稿數(shù)據(jù)尚未發(fā)表【NCT02726503】。

1.1.1.2 索拉非尼（Sorafenib） 索拉非尼是另一種多靶點激酶抑制劑，其靶點包括VEGFR2、PDGFR等，在放射性碘難治性分化型甲狀腺中有不俗表現(xiàn)。一項納入了417例局部進展或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究中，索拉非尼組相較于安慰劑組PFS顯著延長（HR=0.59，95% CI：0.45～0.76，P＜0.0001，中位數(shù)分別為 10.8個月和5.8個月）[17]。因此，索拉非尼于2013年被FDA批準用于治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，然而索拉非尼在ATC中的療效卻并不理想。

Savvides等[18]納入了20例ATC患者，接受索拉非尼治療，結(jié)果顯示2例患者部分緩解（partial response，PR），5 例患者 SD，中位 PFS僅 1.9 個月（95% CI：1.3～3.6），中位OS僅3.9個月（95% CI：2.2～7.1），1年生存率僅20%，因而試驗終止。日本一項納入了10例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ATC患者的Ⅱ期臨床研究，接受索拉非尼治療，中位PFS為 2.8個月（95% CI：0.7～5.6），中位 OS為 5個月（95% CI：0.7～5.7），試驗過程中出現(xiàn)了嚴重的不良反應，7例患者藥物減量，6例患者藥物中斷，原因包括手足綜合征、肝酶升高、腫瘤出血等[19]。另一項關于索拉非尼應用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗，其中4例為ATC患者，ATC患者接受索拉非尼治療后1例SD，3例PD，平均治療時間僅2個月，而該試驗所有患者的平均治療時間為16個月[20]，表明了索拉非尼在ATC中的療效遠不如其他類型甲狀腺癌。

1.1.1.3 帕佐帕尼（Pazopanib） 帕佐帕尼可作用于VEGFR，在轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌中展現(xiàn)出良好療效，但目前研究顯示在ATC中的療效十分不理想。Bible等[21]開展了一項帕佐帕尼應用于ATC的Ⅱ期臨床試驗，接受帕佐帕尼單藥治療，最早入組的14例患者無一例表現(xiàn)出符合實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）的疾病緩解，遂停止入組。入組患者中位疾病進展時間（time to progress，TTP）僅62 d，中位生存期僅111 d，并表現(xiàn)出如腫瘤出血、高血壓等嚴重不良反應。另一項已納入123例患者的關于帕佐帕尼/安慰劑+紫杉醇+調(diào)強適形放療治療ATC的Ⅱ期臨床試驗已完成入組，目前正在進行中【NCT01236547】。

此外，一項入組了15例術后ATC患者，接受貝伐單抗聯(lián)合阿霉素治療的Ⅱ期臨床試驗，因反應率低而提前終止，數(shù)據(jù)未公布【NCT00804830】。

1.1.2 PDGF-血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）信號通路 PDGF包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D，是成纖維細胞、血管平滑肌細胞等多種間質(zhì)細胞的強效促有絲分裂原，在胚胎發(fā)育以及細胞的存活、增殖、遷移和趨化性調(diào)節(jié)中起著重要作用。PDGFR包括PDGFRα、PDGFRβ，參與血管再生和創(chuàng)傷修復等重要生理過程，并能促進腫瘤細胞的存活、增殖與遷移[22]。研究顯示，PDFGR在ATC中過度表達，是正常甲狀腺組織的10～30倍[23]。

1.1.2.1 伊馬替尼（Imatinib） 伊馬替尼作為PDGFR抑制劑，已被FDA批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤和慢性髓細胞白血病等，并且在ATC中也展現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性和良好的耐受性。Ha等[24]開展了一項納入11例ATC患者的Ⅱ期臨床研究，免疫組化證實患者均存在PDGFR過表達?？诜榴R替尼，結(jié)果顯示1年PFS為24.2%（95% CI：3.8%～54.1%），1 年 OS為 36.4%（95% CI：11.2%～62.7%），相較于傳統(tǒng)治療后約20%的1年生存率，患者生存率顯著提高。常見的3級不良反應為水腫、乏力和低鈉血癥，整體耐受良好。

1.1.2.2 舒尼替尼（Sunitinib） 舒尼替尼對包括PDGFRβ在內(nèi)的多種酪氨酸激酶具有抑制作用，具有廣譜的抗腫瘤活性，2006年被FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌和不能耐受或伊馬替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤，其在ATC中也表現(xiàn)出了一定的療效。Ravaud等[25]開展了一項名為THYSU的多中心Ⅱ期臨床研究，其中4例患者為局部晚期伴有遠處轉(zhuǎn)移的ATC患者，接受舒尼替尼治療50 mg/d，結(jié)果顯示ATC患者中位PFS為 9.8 個月（95% CI：7.8～11.9）。但是，與另外兩項舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的研究對比發(fā)現(xiàn)，相較于舒尼替尼37.5 mg/d方案，50 mg/d的THYSU試驗出現(xiàn)了更多且更嚴重的不良反應，包括乏力、腹瀉、皮膚毒性、心臟毒性、出血等。

1.2 抑制腫瘤細胞增殖

1.2.1 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路 BRAF基因位于染色體7q34，是Ras-Raf-Mek-Erk信號轉(zhuǎn)導通路的重要轉(zhuǎn)導因子，參與調(diào)控細胞生長、分化和凋亡。研究表明，45% ATC患者存在BRAF突變[26]。目前已有數(shù)個BRAF抑制劑在臨床中得到應用，在ATC的治療中顯示了良好療效。

1.2.1.1 維羅非尼（Vemurafenib） 維羅非尼是一種強效BRAF抑制劑，通過選擇性阻斷BRAF V600E信號通路，誘使細胞凋亡。Hyman等[27]開展了一項針對BRAF V600E突變腫瘤的Ⅱ期籃子試驗，其中7例為BRAF V600E突變的ATC患者，接受維羅非尼治療，結(jié)果顯示ATC患者中1例CR和1例PR，ORR為29%，未分析PFS及OS數(shù)據(jù)。最常見不良反應為皮疹、疲勞和關節(jié)痛。該試驗顯示單藥維羅非尼在ATC治療中療效有限。

1.2.1.2 達拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）（DT方案） DT方案是第一個被證明對BRAF V600E突變ATC有較強療效并且耐受性良好的方案，是第一個獲得FDA批準的針對BRAF V600E突變ATC患者的靶向治療方案。Subbiah等[28]開展了一項納入16例BRAF V600E突變ATC患者的Ⅱ期臨床試驗，接受DT方案治療，中位隨訪時間47周，結(jié)果顯示ATC患者的ORR 達到 69%（95% CI：46.9%～86.9%），其中1例為CR，實現(xiàn)了肺部多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤的消退，10例（63%）為PR，Kaplan-Meier生存曲線估計該試驗患者1年OS為80%。相較于單一服用維羅非尼后29%的ORR以及系統(tǒng)治療后約20%的1年OS，接受DT方案治療可顯著改善ATC患者預后。

安德森醫(yī)學中心Wang等[29]對4例患有局部進展伴或不伴遠處轉(zhuǎn)移的不可手術ATC患者予以DT方案新輔助治療，結(jié)果顯示4例ATC患者頸部病灶均明顯緩解，成功接受手術治療。2例患者分別于確診后8個月、14個月因遠處轉(zhuǎn)移而死亡，另2例患者分別于確診后19個月、20個月均生存良好。ATC常見死因為原發(fā)腫瘤引起的局部并發(fā)癥，如氣道阻塞、腫瘤出血等，而該試驗表明，DT方案在控制原發(fā)腫瘤的局部情況中具有顯著療效，可作為一種新輔助治療方案。

1.2.2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路 PI3K/AKT/mTOR信號通路中，PI3K通過受體酪氨酸激酶激活AKT，進而激活mTOR，促進細胞增殖，改變細胞凋亡，在甲狀腺癌細胞的生長、增殖和凋亡中起重要作用。研究顯示，甲狀腺癌中存在許多PI3K/AKT/mTOR通路的基因改變，包括PIK3CA、RAS和PTEN等?；蚍治鲲@示，PIK3CA和PTEN基因突變在ATC中尤為普遍，分別為18%及15%，并且PIK3CA突變傾向于和BRAF突變同時發(fā)生[26]。

1.2.2.1 依維莫司（Everolimus） 依維莫司是一種mTOR通路抑制劑，在腎癌患者中取得了較為滿意的效果，在ATC中的療效卻有待進一步證實。Hanna等[30]開展了一項關于依維莫司在放射性碘難治性甲狀腺癌中應用的Ⅱ期臨床研究，其中包括7例ATC患者。結(jié)果顯示ATC患者接受依維莫司治療后，中位PFS僅2.2個月（95% CI：1～17.9），中位 OS 僅 4.6 個月（95% CI：1～29.9）。然而，4例有PI3K/AKT/mTOR通路基因突變（TSC2、FLCN或NF1）的ATC/低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid cancer，PTDC）患者的中位PFS為15.2個月，其中1例TSC合并TP53突變的ATC患者表現(xiàn)為PR，隨訪17.9個月疾病無進展，1例NF1合并TP53突變的ATC患者隨訪26個月病情穩(wěn)定。由此推測存在PI3K/AKT/mTOR通路基因突變的ATC患者在依維莫司治療中可能受益更多。依維莫司最常見的3級不良反應為疲勞、黏膜炎和感染，62%的患者在隨訪過程中因不良反應需要減少劑量。但是，另一項納入6例ATC患者的Ⅱ期臨床試驗中，ATC患者接受依維莫司后中位PFS僅10周（95% CI：4.8～16.0）[31]。此外，一項納入 7 例 ATC 的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示無一例ATC患者從依維莫司治療中受益[32]。后兩項臨床試驗均未對患者行PI3K/AKT/mTOR通路基因檢測，因此可見，在予以依維莫司治療前，PI3K/AKT/mTOR通路基因檢測可能具有重要意義。

1.2.2.2 坦羅莫司（Temsirolimus） 坦羅莫司通過與細胞內(nèi)FKBP-12蛋白結(jié)合，抑制mTOR復合物1（mTOR Complex 1，mTORC1）形成，從而抑制調(diào)節(jié)細胞周期和血管生成的蛋白質(zhì)合成。坦羅莫司目前在晚期腎癌中有較成熟的應用，在ATC中的療效有待證實。Sherman等[33]開展了一項坦羅莫司聯(lián)合索拉非尼應用于放射性碘難治性甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗，包括2例ATC患者，其中1例獲得了持久的客觀緩解。坦羅莫司聯(lián)合索拉非尼最常見的3級和4級毒性為高血糖、疲勞、貧血和口腔黏膜炎。

1.2.3 微管抑制劑 微管是真核細胞中最重要的蛋白之一，是真核細胞骨架的重要組成部分，在維持細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運、細胞形態(tài)、分裂及遷移等方面發(fā)揮重要作用，目前已被認為是極具吸引力的腫瘤治療靶點。

福布妥林（Fosbrebulin）活性分子為Combretastatin A4（CA4），是一種新型的血管干擾劑，通過針對現(xiàn)有的腫瘤血管，導致腫瘤血流量急劇減少，從而導致腫瘤中心壞死。在腫瘤異種移植模型中，福布妥林治療6 h后，腫瘤血流量減少了50%～60%。在Ⅰ期研究中，福布妥林已被證明在實體腫瘤中可顯著減少腫瘤血流[34-35]，然而Ⅱ期研究卻顯示，福布妥林在ATC的療效十分有限。

Mooney等[36]開展了一項關于福布妥林應用于ATC的Ⅱ期臨床研究，26例患者接受福布妥林治療，結(jié)果顯示無一例患者獲得客觀緩解，中位OS僅為4.7個月。ATC患者6個月和12個月存活率僅為34%和23%。最常見的不良反應為輕度惡心、嘔吐和頭痛，4例患者因QTc間期延長而延遲治療，整體耐受性良好。另一項名為FACT的卡鉑聯(lián)合紫杉醇加或不加CA4治療ATC的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中，共納入80例患者，55例接受卡鉑聯(lián)合紫杉醇加CA4治療，25例接受卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療，結(jié)果顯示卡鉑聯(lián)合紫杉醇加CA4組患者中位OS為5.2 個月（95% CI：3.1～9.0），卡鉑聯(lián)合紫杉醇組中位 OS為4個月（95% CI：2.8～6.2），結(jié)果無統(tǒng)計學差異（P=0.223）。接受卡鉑聯(lián)合紫杉醇加CA4治療組患者1年生存率僅26%，且相較于卡鉑聯(lián)合紫杉醇組嚴重不良反應發(fā)生率明顯提高（41.18%比20.83%），因而該試驗提前終止【NCT00507429】。而FACT2臨床試驗也因預計無法在合理的時間內(nèi)招募患者而撤回【NCT01701349】。

此外，一項應用克羅布林聯(lián)合順鉑治療ATC的Ⅰ/Ⅱ期的臨床試驗中，納入了27例患者。在Ⅱ期試驗中，17例接受克羅布林聯(lián)合順鉑治療和1例接受順鉑單藥治療的患者在隨訪6周后均死亡，未獲得評估數(shù)據(jù)【NCT01240590】。

1.2.4 表皮生長因子-表皮生長因子受體（epidermal growthfactor-epidermalgrowthfactor receptor，EGF-EGFR）信號通路 EGFR由c-erb原癌基因編碼，通過激活下游MAPK、PI3K等信號轉(zhuǎn)導通路，促進細胞增殖，與多種癌癥的發(fā)病機制密切相關。在甲狀腺癌中，EGF已被證實能刺激濾泡細胞增殖，增強乳頭狀甲狀腺癌的侵襲性并促進其轉(zhuǎn)移。研究表明，約83% ATC組織中存在EGFR過表達[37]。

吉非替尼（Gifitinib）在細胞實驗中對ATC細胞生長具有明顯抑制作用[2，37]，但在臨床研究中的療效卻不盡人意。Pennel等[38]開展了一項納入27例局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性甲狀腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，5例為ATC患者。接受吉非替尼治療，結(jié)果顯示試驗中所有患者的中位 PFS僅為 3.7個月（95% CI：1.8～5.7），中位OS為17.5個月，而ATC患者中僅1例評估為SD，未單獨分析ATC患者的PFS及OS。總體耐受良好。

2 ATC免疫治療

腫瘤細胞可通過自身的程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）與人體內(nèi) T 細胞表面的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）結(jié)合，從而逃避人體免疫系統(tǒng)的識別，實現(xiàn)免疫逃避。相關研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑在ATC治療中具有顯著療效，并且PD-1/PD-L1抑制劑作用于免疫系統(tǒng)，不良反應與化療及靶向治療不同，因此可將免疫治療與傳統(tǒng)放化療相結(jié)合，提高抗腫瘤療效的同時具有較好的耐受性[39]。因此，免疫治療在ATC治療中十分值得進一步深入探索。

2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議上，Capdevila 等[40]報道了第一個PD-1抑制劑應用于ATC的Ⅱ期臨床試驗。該試驗共入組了42例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ATC患者，接受斯巴達珠單抗（Spartalizumab）治療，結(jié)果顯示在PD-L1陽性（PD-L1≥1%）的患者中應答率為 29%（95% CI：13.2～48.7），其中應答率最高人群為PD-L1≥50%患者，達到35%（95% CI：14.2～61.7），PD-L1陽性患者 1 年 OS達到52.1%。最常見不良反應為腹瀉、瘙癢、乏力等，整體耐受良好。該臨床試驗展示了斯巴達珠單抗在ATC中良好的抗腫瘤活性，可作為PD-L1陽性ATC患者的治療選擇。

安德森腫瘤中心報道了2例BRAF V600E突變且PD-L1陽性的ATC患者通過接受DT方案外加帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療（DTP方案），實現(xiàn)了頸部腫脹消退，吞咽和呼吸功能改善，并成功完成手術切除的病例[29，41]?；颊咝g后行輔助放化療的同時予以帕博利珠單抗治療，放化療結(jié)束后重新予以DTP/DT方案，實現(xiàn)了持續(xù)緩解。2例患者確診后隨訪12個月、26個月，均無復發(fā)證據(jù)，生活質(zhì)量良好。這是首次使用DTP方案治療BRAF V600E突變且PD-L1陽性的ATC患者，證明DTP方案治療局部進展或轉(zhuǎn)移性ATC是可行的，豐富了臨床醫(yī)生面對ATC患者時治療方案的選擇。Kollipara等[42]報道了1例術后復發(fā)的ATC患者接受納武單抗（Nivolumab）治療后復發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均縮小，持續(xù)緩解時間長達20個月的病例。另一項納入了13例患者，應用PD-1抗體度伐魯單抗（Durvalumab）聯(lián)合CTLA4抗體曲美母單抗（Tremelimumab）和立體定向放療治療ATC的Ⅰ期臨床試驗已完成入組，正在進行中【NCT03122496】。

3 小結(jié)

綜上可見，目前已開展的靶向治療臨床試驗中，對于BRAF V600E突變ATC患者，BRAF抑制劑療效最佳，DT方案治療后ORR達到69%，1年OS估計達到80%，在控制頸部局部病灶中表現(xiàn)突出。VEGFR抑制劑樂伐替尼在ATC中展現(xiàn)出一定療效，而索拉非尼及帕佐帕尼未見療效且不良反應嚴重。PDGFR抑制劑伊馬替尼及舒尼替尼在ATC中展現(xiàn)出一定療效，且耐受良好。mTOR抑制劑在ATC中的療效有待進一步研究，治療前PI3K/AKT/mTOR通路基因檢測可能具有重要意義。EGFR抑制劑吉非替尼及微管抑制劑在Ⅱ期臨床試驗中未展現(xiàn)出療效。目前已開展的免疫治療臨床試驗數(shù)量有限，但表現(xiàn)良好。單藥斯巴達珠單抗在PD-L1陽性ATC患者中應答率為29%，在PD-L1≥50%患者中達到35%，顯著改善1年OS，耐受良好。單用納武單抗使術后復發(fā)ATC患者達到持久緩解也已有報道。免疫治療與靶向藥物結(jié)合，如DTP方案，療效樂觀，可作為新的新輔助及輔助治療方案，有待開展相關臨床試驗進一步證實。由于ATC起病突然且進展迅速，就診時多伴隨頸部周圍組織受累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，相信日后新輔助治療將會在ATC治療中發(fā)揮巨大作用。

近年來，ATC的靶向治療及免疫治療開展了大量臨床試驗，目前仍有數(shù)個臨床研究正在招募ATC患者（表1），但由于ATC極低的發(fā)病率，目前的臨床試驗大多數(shù)為小規(guī)模的單臂研究，難以開展大樣本、高質(zhì)量的RCT臨床研究。隨著分子生物學的發(fā)展，ATC中潛在的干預靶點逐漸被認知，靶向及免疫治療藥物逐步得到應用，相信靶向治療和免疫治療將在ATC中獲得更大進展，造福廣大患者。

表1 當前正在招募ATC患者的臨床研究