蔣震宇 章依峰 童孟立

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）患者透析治療最常見和主要的并發(fā)癥之一。由于各種原因，有相當(dāng)比例的ESRD患者未能滿意控制鈣磷代謝紊亂及SHPT，進(jìn)展為難治性SHPT。過(guò)高全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）除會(huì)引起骨礦物質(zhì)代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)損害等以外，還會(huì)加重血管鈣化，嚴(yán)重的SHPT與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。射頻消融和口服西那卡塞均能有效降低iPTH水平，但哪一種方法效果更好尚無(wú)定論。本研究通過(guò)觀察射頻消融與口服西那卡塞對(duì)并發(fā)難治性SHPT的腹膜透析患者鈣磷代謝、心血管功能及臨床癥狀的影響，比較兩者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年1月至2017年12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院腹透中心規(guī)律腹膜透析治療及隨訪，并診斷為難治性SHPT的患者24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）難治性SHPT，即經(jīng)過(guò)規(guī)范的控制高磷飲食、充分透析、磷結(jié)合劑及活性維生素D藥物治療仍不能控制的持續(xù)高鈣或高磷、高iPTH，快速進(jìn)展的高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病和心血管鈣化，通常需要其他方式治療；（2）患者的iPTH＞800 ng/L，且甲狀旁腺B超提示甲狀旁腺增生；（3）無(wú)介入治療及西那卡塞治療的禁忌證。其中12例患者采用口服西那卡塞治療，為西那卡塞組；另12例患者采用射頻消融治療，為消融組。兩組患者性別、年齡、身高、體重、透析齡、相關(guān)生化指標(biāo)及腹透液處方等基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2018KY017），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 西那卡塞組患者給予西那卡塞治療，具體方法：鹽酸西那卡塞（中國(guó)協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥有限公司，規(guī)格：25mg×10 片，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20184099），口服給藥，25 mg/d，可根據(jù)患者具體情況調(diào)整藥物劑量，最高不超過(guò)75 mg/d。消融組患者行超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)，具體如下：局部麻醉，在荷蘭Philips G4彩色多普勒超聲儀（L12-5高頻探頭）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與引導(dǎo)下，將射頻電極（韓國(guó)STARmed，18G水循環(huán)直型射頻電極針，射頻工作尖端：5～10 mm）經(jīng)皮穿刺進(jìn)入增生的甲狀旁腺腺體中心，啟動(dòng)射頻消融儀（輸出功率：120 W，輸入功率：500 VA，工作頻率：400 KHz）開始消融，通過(guò)移動(dòng)電極逐個(gè)進(jìn)行射頻消融。術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后通過(guò)高頻探頭（L9-3）進(jìn)行超聲造影，評(píng)估甲狀旁腺微循環(huán)灌注狀況。

表1 兩組患者基本資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪2年，觀察并比較兩組患者治療前及治療 3、6、12、24 個(gè)月的 iPTH、血鈣、血磷水平、心血管功能、臨床癥狀（皮膚瘙癢、不安腿綜合征）改善情況。每隔12個(gè)月行心血管超聲檢查，觀察：心臟瓣膜鈣化情況、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima media-thicknes，IMT）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVIDD）、室間隔厚度（nterventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWD）、射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用Bonferroni法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組內(nèi)治療前后比較采用Friedman檢驗(yàn)，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后iPTH、血鈣、血磷水平的變化與比較 組間比較，治療前兩組患者iPTH、血鈣、血磷水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；在治療3、6個(gè)月時(shí)消融組iPTH、血磷水平均明顯低于西那卡塞組（均P＜0.05）；治療3個(gè)月時(shí)消融組血鈣水平明顯低于西那卡塞組（P＜0.05）。組內(nèi)治療前后比較，西那卡塞組治療24個(gè)月時(shí)iPTH、血磷水平均明顯降低（均P＜0.05）；消融組治療 3、6、12、24 個(gè)月 iPTH、血磷水平均明顯降低（均 P＜0.05），治療 3、12、24個(gè)月時(shí)血鈣水平均明顯降低（均P＜0.05）；iPTH、血鈣、血磷水平在治療3、6、12、24個(gè)月時(shí)兩組兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均 P ＞0.05），見表 2～4。

2.2 兩組患者治療前后心血管超聲檢查結(jié)果比較 組間比較，兩組患者治療前后心臟瓣膜鈣化情況、IMT、LVIDD、IVST、LVPWD、EF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。組內(nèi)比較，消融組患者的EF治療后較治療前有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

2.3 兩組患者臨床癥狀改善情況比較 兩組患者皮膚瘙癢、不安腿綜合征發(fā)生率治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但在治療6個(gè)月時(shí)消融組皮膚瘙癢的發(fā)生率明顯下降且較西那卡塞組明顯為低（P＜0.05）。兩組患者治療前后不安腿綜合征發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05），見表 6～7。

3 討論

SHPT患者過(guò)高的甲狀旁腺激素除會(huì)引起骨礦物質(zhì)代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)損害等發(fā)生外，還會(huì)加重血管鈣化，嚴(yán)重的SHPT與不良的臨床預(yù)后相關(guān)[1]。臨床資料顯示高iPTH的患者總病死率及心血管疾病死率明顯升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期。心血管疾病死亡占ESRD患者病死率的50%甚則更高[2]。目前，SHPT患者通過(guò)低磷飲食，配合使用磷結(jié)合劑、活性維生素D，以及充分透析可使多數(shù)患者的代謝指標(biāo)和臨床癥狀控制在理想范圍[3]。但由于各種原因，有相當(dāng)比例的ESRD患者未能滿意控制鈣磷代謝紊亂及其SHPT[4]，仍有一部分患者進(jìn)展為難治性SHPT，嚴(yán)重影響生存和生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，對(duì)于SHPT，除了外科手術(shù)，B超引導(dǎo)下射頻消融和新型的擬鈣劑西那卡塞占據(jù)著越來(lái)越重要的位置。西那卡塞可以模擬鈣作用于人體的組織，通過(guò)變構(gòu)激活鈣敏感受體，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣，并減少甲狀旁腺激素分泌。即使高鈣血癥時(shí)也活化鈣敏感受體直接抑制甲狀旁腺激素分泌，降低血鈣、血磷以及鈣磷乘積[5-6]。超聲引導(dǎo)下的熱消融術(shù)是新近發(fā)展的一項(xiàng)超聲介入技術(shù)，具有微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、痛苦小、可反復(fù)施行、療效確切等優(yōu)點(diǎn)。Carrafiello等[7]對(duì)1例心肺功能不全、不能耐受手術(shù)的難治性SHPT患者行射頻消融治療，隨訪6個(gè)月后，患者血清鈣、甲狀旁腺激素濃度均降至正常。章建全等[8]對(duì)75例SHPT患者行熱消融治療，術(shù)后1年，超聲影像觀察發(fā)現(xiàn)53.6%消融區(qū)消失，患者膝關(guān)節(jié)僵直、跟骨疼痛、皮膚瘙癢等癥狀均明顯改善。

表2 兩組患者治療前后iPTH水平比較（ng/L）

表3 兩組患者治療前后血鈣水平比較（mmol/L）

表4 兩組患者治療前后血磷水平比較（mmol/L）

表5 兩組患者治療前后心血管超聲檢查結(jié)果比較

表6 兩組患者皮膚瘙癢情況比較[例（%）]

表7 兩組患者不安腿綜合征情況比較[例（%）]

本研究結(jié)果顯示，超聲引導(dǎo)下射頻消融及西那卡塞均對(duì)腹膜透析患者難治性SHPT有療效，均能降低iPTH水平。西那卡塞治療難治性SHPT起效慢，在12個(gè)月內(nèi)難以見到效果，射頻消融治療難治性SHPT起效快，3個(gè)月內(nèi)就起效。有研究指出，西那卡塞在治療腹膜透析患者難治性SHPT的療效在并不理想，Bucharles等[9]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)3例（11.5%）腹膜透析患者對(duì)西那卡塞治療無(wú)效，其iPTH水平從未低于800 pg/ml。本研究中在服用西那卡塞3、6、12個(gè)月均未見藥物的療效，血清iPTH、血鈣、血磷水平與治療前無(wú)明顯的差異，但在服藥24個(gè)月后，患者iPTH及血磷水平有明顯的下降，說(shuō)明西那卡塞在長(zhǎng)療程治療難治性SHPT上是有效果的。推測(cè)可能與難治性SHPT患者甲狀旁腺本身嚴(yán)重增生，尤其是結(jié)節(jié)性增生，其細(xì)胞上的鈣敏感受體下調(diào)，短期內(nèi)，西那卡塞難以上調(diào)受體表達(dá)，故在短期內(nèi)無(wú)法降低iPTH水平。長(zhǎng)期治療后可能因降低甲狀旁腺體積大小來(lái)降低iPTH水平。有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)療程（8年）西那卡塞治療難治性SPHT患者，西那卡塞呈時(shí)間依賴性方式逐漸降低了甲狀旁腺的總體積，以及血清中iPTH和磷酸鹽的水平[10]。周凌輝等[11]研究也得到相似的結(jié)果。西那卡塞具有不錯(cuò)的降鈣效果，但本研究中患者在服藥24個(gè)月中，血鈣并無(wú)明顯變化，分析原因可能有兩點(diǎn)，一是本研究納入的患者均是難治性SPHT，甲狀旁腺增生明顯，使用低鈣透析液，磷結(jié)合劑、活性維生素D等治療均無(wú)效。二是本次研究觀察時(shí)間較長(zhǎng)，患者均常規(guī)服用活性維生素D，影響血鈣。射頻消融對(duì)治療難治性SHPT的療效顯著，在射頻消融后，患者血清iPTH、血鈣、血磷水平明顯較治療前下降，特別是在治療3個(gè)月前，而在3個(gè)月后，患者血清iPTH、血鈣、血磷水平并沒有明顯的變化。Peng等[12]對(duì)行消融手術(shù)后的SPHT患者進(jìn)行1年的觀察，iPTH、血鈣和血磷水平均明顯降低。與本研究結(jié)果相似。

本研究也觀察到在心血管功能影響方面，兩組患者心臟瓣膜鈣化與治療前比較無(wú)明顯改變，可能與患者血鈣控制在一定水平相關(guān)。在EF上，消融組有明顯改善，與iPTH明顯下降有關(guān)，既往文獻(xiàn)報(bào)道iPTH與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。西那卡塞組EF改善不明顯，可能是EF改善較iPTH下降滯后，故未觀察到明顯改善。在臨床癥狀的改善方面，消融組治療后6個(gè)月較西那卡塞組患者在改善皮膚瘙癢癥狀方面更加明顯，兩組患者在12個(gè)月后皮膚瘙癢發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與藥物西那卡塞也逐漸起到效果有關(guān)。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下射頻消融與西那卡塞均對(duì)腹膜透析患者難治性SHPT有治療效果。西那卡塞治療難治性SHPT起效慢，射頻消融治療難治性SHPT起效快，能很快改善癥狀。故在治療難治性SPHT方面，射頻消融能更快起到效果，短時(shí)間能控制iPTH、血鈣、血磷水平，減少發(fā)生骨礦物質(zhì)代謝異常、心血管風(fēng)險(xiǎn)。西那卡塞治療難治性SHPT雖然有效，但是起效慢，iPTH、血鈣、血磷水平短時(shí)間能無(wú)法控制，將增加骨礦物質(zhì)代謝異常、血管鈣化等風(fēng)險(xiǎn)。西那卡塞更加建議早期SHPT使用，防止腹膜透析患者進(jìn)入難治性SHPT，或射頻消融治療后防止復(fù)發(fā)。