章飛霞, 盧洪珠, 劉 玲, 殷曉榮, 劉嘉寧, 盧龍杰, 陳燕惠

癲癇是兒童時(shí)期常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，是由大腦神經(jīng)元異常同步放電而導(dǎo)致的短暫腦功能障礙。針對(duì)不同的發(fā)作類型，選用合適的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)是癲癇的主要治療方法，約70%的癲癇患兒經(jīng)AEDs治療后發(fā)作控制[1]。藥物作用后并不意味著大腦神經(jīng)元功能完全恢復(fù)正常，因此，癲癇患兒在停藥后的復(fù)發(fā)率較高。部分患兒為防止復(fù)發(fā)即使達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)仍繼續(xù)AEDs治療，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然存在[2]，且AEDs具有一定的毒副作用，如與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)、特質(zhì)藥物不良反應(yīng)(皮疹、血液系統(tǒng)、肝臟問題等)[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，高達(dá)88%的癲癇患兒發(fā)生過AEDs不良反應(yīng)[4]。在癲癇不發(fā)作的情況下，停用AEDs比繼續(xù)服藥的生活質(zhì)量明顯提高。因此，識(shí)別癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素對(duì)選擇合適的減藥、停藥時(shí)機(jī)和方案、減少復(fù)發(fā)的可能性具有重要意義。已有大量研究評(píng)估、預(yù)測(cè)癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[1,5-8]，但由于入組標(biāo)準(zhǔn)、隨訪期限等研究方法不同，各個(gè)研究結(jié)果尚未達(dá)成共識(shí)。本研究通過觀察和分析61例青春前期發(fā)病的癲癇患兒減藥時(shí)及停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床工作提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2008年3月—2018年3月在筆者醫(yī)院就診的、接受AEDs治療、病史資料完善、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患兒共61例，其中男性39例，女性22例，年齡(4.08±2.92)歲(1月～10歲)。嬰兒期8例，幼兒期18例，學(xué)齡前期12例，學(xué)齡期23例。有癲癇或驚厥家族史者4例。伴有共患病或其他神經(jīng)功能障礙者16例，其中4例學(xué)習(xí)障礙，4例發(fā)育遲滯，3例抽動(dòng)障礙，3例注意缺陷多動(dòng)障礙，1例自閉癥譜系障礙，1例偏頭痛。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)癲癇診斷符合2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制訂的癲癇與癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病年齡：1月～10歲；(3)經(jīng)正規(guī)AEDs治療，3年以上無發(fā)作；(4)經(jīng)歷減藥或停藥階段；(5)發(fā)病時(shí)第二性征尚未發(fā)育。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除不能明確分類的癲癇發(fā)作；(2)排除需外科手術(shù)干預(yù)的癲癇患兒；(3)排除遺傳代謝性疾病、顱內(nèi)占位性病變及主要臟器功能不全者；(4)頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)提示繼發(fā)性癲癇線索的改變[9]。

1.2分組 根據(jù)2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制訂的癲癇與癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[10]：局灶性發(fā)作34例，其中單純運(yùn)動(dòng)性發(fā)作3例、局灶性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作31例；全面性發(fā)作27例，其中強(qiáng)直-陣攣發(fā)作9例，強(qiáng)直發(fā)作9例，陣攣發(fā)作4例，非典型失神發(fā)作2例，肌陣攣發(fā)作1例，失神發(fā)作合并強(qiáng)直-陣攣發(fā)作2例；癲癇綜合征17例，其中伴中央-顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇11例，全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥3例，肌陣攣失神癲癇2例，嬰兒痙攣1例。按照病因分類考慮特發(fā)性42例(68.9%)，癥狀性8例(13.1%)，可能為癥狀性11例(18.0%)。根據(jù)減藥或停藥階段是否復(fù)發(fā)，分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。

1.3觀察指標(biāo) 所有患兒均行頭顱MRI等影像學(xué)檢查，接受常規(guī)視頻腦電圖(video-electroencephalography，VEEG)檢查，用藥期間均定期行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化檢查、AEDs血藥濃度監(jiān)測(cè)。觀察可能與復(fù)發(fā)相關(guān)的各項(xiàng)因素，如：性別、發(fā)病年齡、共患病或其他神經(jīng)功能障礙、病因、癲癇家族史、發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、治療前發(fā)作次數(shù)、頭顱MRI、首次發(fā)作后多久開始藥物治療、用藥后多久控制發(fā)作、控制前發(fā)作頻率、治療1 a內(nèi)有無發(fā)作、治療1 a內(nèi)VEEG、控制發(fā)作前用過的AEDs種類、發(fā)作控制多久后開始減藥、減藥前VEEG、減藥過程中VEEG、減藥時(shí)長(zhǎng)、停藥年齡、停藥0.5 a內(nèi)VEEG、停藥0.5～1 a VEEG、有無擅自減藥或停藥。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，采用Fisher確切概率法或χ2檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1癲癇復(fù)發(fā)情況 61例中，復(fù)發(fā)10例(16.39%)，其中減藥階段復(fù)發(fā)4例(6.56%)，停藥階段復(fù)發(fā)6例(9.84%)。自行減藥、停藥者8例，復(fù)發(fā)4例(50%)；在醫(yī)師指導(dǎo)下減藥、停藥者53例，復(fù)發(fā)6例(11.32%)。停藥0.5 a共36例，復(fù)發(fā)3例(8.33%)；停藥1 a 29例，復(fù)發(fā)3例(10.34%)；停藥1 a以后無復(fù)發(fā)病例。

2.2危險(xiǎn)因素分析 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組減藥前VEEG有無癇樣放電(P=0.011)、減藥過程中VEEG是否出現(xiàn)癇樣放電(P=0.049)、停藥0.5 a內(nèi)VEEG是否出現(xiàn)癇樣放電(P=0.024)、擅自減藥或停藥(P=0.020)的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示VEEG癇樣放電、擅自減藥或停藥是癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。MRI異常21例(34.4%)，局灶性發(fā)作的6例頭顱MRI主要改變?yōu)槟X室或腦溝增寬(4例)、局部非特異性異常信號(hào)(2例)，復(fù)發(fā)組頭顱MRI異常率高于非復(fù)發(fā)組(P=0.079)。但結(jié)合臨床表現(xiàn)及VEEG，考慮與癲癇發(fā)作無關(guān)，為非致癇灶。其他觀察指標(biāo)如性別、發(fā)病年齡、病因、共患病或其他神經(jīng)功能障礙、發(fā)作類型等方面，差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

3 討 論

癲癇患兒控制發(fā)作后何時(shí)停用AEDs一直是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，主要是擔(dān)心停藥后癲癇復(fù)發(fā)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，癲癇患兒停藥后的復(fù)發(fā)率為16%～56%[5]，近50%的癲癇復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥0.5 a內(nèi)，60%～80%發(fā)生在停藥1 a內(nèi)[1]，癲癇復(fù)發(fā)幾乎控制前發(fā)作頻率是指經(jīng)正規(guī)AEDs治療至3 a以上癲癇癥狀不發(fā)作、達(dá)到減藥的標(biāo)準(zhǔn)之前癲癇發(fā)作的頻率；AEDs：抗癲癇藥物；VEEG：視頻腦電圖.

表1 癲癇患兒減藥或停藥復(fù)發(fā)相關(guān)的因素分析

表1 (續(xù)表)

僅限于停藥的前2 a內(nèi)[11]。本研究61例減藥、停藥患兒中，復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率16.39%；停藥0.5 a復(fù)發(fā)3例，停藥0.5～1 a復(fù)發(fā)3例，停藥1 a以后無復(fù)發(fā)病例。擅自停用AEDs患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是未曾擅自停藥患兒的2倍[12]。本研究有8例曾擅自減藥、停藥，其中4例(50%)復(fù)發(fā)。與未曾擅自減藥、停藥患兒比較，復(fù)發(fā)率明顯增高，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)，提示擅自減藥、停藥是癲癇患兒復(fù)發(fā)的高危因素。因此，科普癲癇知識(shí)、提高患兒及家屬的認(rèn)識(shí)及依從性可能減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前關(guān)于腦電圖(electroencephalography，EEG)在癲癇患兒減藥、停藥后預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外許多研究表明，減藥前EEG示癇樣放電是癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[8,13-15]。本研究結(jié)果顯示，減藥前EEG示癇樣放電是癲癇減藥、停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P=0.011)。在一項(xiàng)個(gè)體化預(yù)測(cè)停藥后癲癇復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期預(yù)后的模型中發(fā)現(xiàn)，撤藥前EEG示癇樣放電既是癲癇復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，也是遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。盡管如此，僅憑撤藥前EEG異常不應(yīng)該妨礙撤藥，還應(yīng)結(jié)合患兒病因、發(fā)病年齡、家屬意愿等因素綜合考慮，這一概念已在1987年被提出，并與2013年意大利關(guān)于AEDs撤藥指南達(dá)成一致[15]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，減藥過程中VEEG(P=0.049)、停藥0.5 a內(nèi)VEEG(P= 0.024)示癇樣放電也是停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[5,13]。因此，EEG作為一項(xiàng)客觀評(píng)估指標(biāo)，癲癇患兒減藥前及減藥、停藥后都應(yīng)定期復(fù)查，至少直至停藥后無發(fā)作5 a以上[5]。

癲癇家族史是否為癲癇減藥、停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，目前結(jié)論尚不一致。在一項(xiàng)264名癲癇患兒的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，癲癇家族史是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[17]；而Specchio等的研究中未發(fā)現(xiàn)此聯(lián)系[18]。本研究結(jié)果亦未能證明家族史是減藥、停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P=0.122)。因此，癲癇家族史對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響尚有待進(jìn)一步證實(shí)。頭顱MRI可以幫助檢測(cè)出癲癇發(fā)作的各種病理學(xué)基礎(chǔ)，這些病理基礎(chǔ)可能是患兒在治療期間和撤藥后復(fù)發(fā)的因素[19]。Arthur等發(fā)現(xiàn)，頭顱MRI異常的患兒癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。本研究納入的病例排除了與致癇相關(guān)的頭顱MRI特征性改變，未發(fā)現(xiàn)頭顱MRI非特征性異常是減藥、停藥后癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P=0.079)，提示頭顱MRI這些非特征性異?？赡芘c癲癇復(fù)發(fā)無關(guān)，故對(duì)頭顱MRI異常的患兒應(yīng)該認(rèn)真評(píng)估病變與癲癇的相關(guān)性，若非致癇病灶，仍可以按照常規(guī)進(jìn)行減停。

癲癇的發(fā)作類型與減藥、停藥復(fù)發(fā)有關(guān)，如肌陣攣發(fā)作、青少年肌陣攣癲癇、癥狀性部分性癲癇等[8]。由于本組病例樣本量較少，未對(duì)此做進(jìn)一步分析。癲癇患兒在治療期間保持穩(wěn)定有效的AEDs血藥濃度是控制癲癇發(fā)作的根本保證。本組16例減藥階段的病例4例復(fù)發(fā)(25%)，系減藥期間血藥濃度監(jiān)測(cè)不能達(dá)到有效濃度范圍，其中3例(75%)VEEG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)癇樣放電復(fù)現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道減藥過程中VEEG示癇樣放電是停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[5,13]，提示在減藥階段提高VEEG監(jiān)測(cè)的頻率，對(duì)指導(dǎo)藥物減量、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)可能有一定幫助。

許多研究表明，年齡、性別是影響癲癇減藥、停藥后復(fù)發(fā)的重要因素，發(fā)病年齡<2歲或≥6歲的癲癇患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[21-22]，女性癲癇患兒停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于男性[13]。但也有文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)減藥、停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別、年齡有關(guān)[23]，本研究結(jié)果與此一致。此外，本研究也未能證實(shí)共患病或其他神經(jīng)功能障礙、病因分類、發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、治療前發(fā)作次數(shù)、首次發(fā)作后多久開始藥物治療、用藥后多久控制發(fā)作、控制前發(fā)作頻率、治療1 a內(nèi)有無發(fā)作、治療1 a內(nèi)VEEG、控制發(fā)作前用過的AEDs種類、發(fā)作控制多久后開始減藥、減藥時(shí)長(zhǎng)、停藥年齡等因素是癲癇減藥、停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。因此，這些因素是否與復(fù)發(fā)相關(guān)尚有待于進(jìn)一步研究。本研究受隨訪時(shí)間及樣本量的限制，未能分析停藥1 a以后VEEG癇樣放電是否為癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，癲癇患兒減藥、停藥后復(fù)發(fā)與多種因素相關(guān)，提高患兒及家屬對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及其依從性，減藥前、減藥、停藥后定期復(fù)查EEG/VEEG，可能減少癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。未來需要更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究以進(jìn)一步分析與癲癇減藥、停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)的高危因素，早期識(shí)別并及時(shí)干預(yù)，減少復(fù)發(fā)率，提高癲癇患兒的生活質(zhì)量。