王 清， 王 欣

染色體異常是導(dǎo)致出生缺陷的最常見原因之一，目前尚無有效的治療方法。因此，產(chǎn)前保健的宗旨之一是能夠在妊娠早期及時發(fā)現(xiàn)染色體異常的胎兒，從而為父母提供終止妊娠的選擇。胎兒頸項透明層(nuchal translucency，NT)增厚是11～13周早孕期就能夠發(fā)現(xiàn)的為數(shù)不多并且是最重要的超聲異常[1]。大量研究表明，早孕期胎兒NT增厚與胎兒的染色體異常、各種器官結(jié)構(gòu)異常、遺傳綜合征以及圍產(chǎn)兒死亡等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險增加有關(guān)[1-2]。胎兒頸淋巴管阻塞可能引起淋巴液過多積聚，表現(xiàn)為NT明顯增厚[3-4]。有觀點認(rèn)為，如果阻塞的程度特別嚴(yán)重，頸后皮下積液擴大的同時內(nèi)部會出現(xiàn)分隔，發(fā)展為伴分隔的頸部皮下積液(nuchal septations，NS)[3,5]。研究表明，與單純NT增厚相比，出現(xiàn)NS的胎兒更容易發(fā)生圍產(chǎn)期不良結(jié)局[3]。本研究通過對超聲診斷NT增厚或出現(xiàn)NS的胎兒進行前瞻性研究，以確定除了NT增厚外，出現(xiàn)NS與胎兒染色體異常的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1對象 收集2014年1月-2016年12月就診的因孕11～13周+6超聲檢查提示NT增厚(≥3 mm)或者出現(xiàn)NS的患者共281例，根據(jù)妊娠早期的超聲檢查結(jié)果分為3組：NT厚度為3.0～5.0 mm且未發(fā)現(xiàn)NS的胎兒(NT 3.0～5.0 mm組，n=124)；NT厚度>5 mm且未發(fā)現(xiàn)NS的胎兒(NT>5.0 mm組，n=96)；發(fā)現(xiàn)NS的胎兒(NS組，n=61)。3組的一般資料見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠，孕11周～13周+6超聲提示NT≥3 mm，并且知情選擇侵入性產(chǎn)前診斷，絨毛或羊水培養(yǎng)成功，有染色體核型分析結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：因胎停育，或者孕婦直接終止妊娠未能行侵入性產(chǎn)前診斷，或者因培養(yǎng)失敗未能成功完成染色體檢查，孕產(chǎn)期資料不完善的病例。本研究由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1超聲檢查 患者均由經(jīng)驗豐富的母胎醫(yī)學(xué)專家使用彩色多普勒超聲診斷儀(Voluson 730 ExpertTM型，美國GE Healthcare)進行超聲檢查。NT的測量采用英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會的NT測量質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進行操作[1]，獲取胎兒頭頸部及上半胸正中矢狀切面，測量胎兒頸部軟組織和皮膚間的半透明組織的厚度；于NT的最寬處測量垂直于NT無回聲的距離，測量游標(biāo)的內(nèi)緣置于無回聲的NT的外緣。重復(fù)測量3次，取最大值納入研究[1]。NS胎兒：胎兒頸項部皮下擴大的低回聲區(qū)，范圍可上至頭頂部，下至胸部；于橫切面判斷有無分隔回聲帶，當(dāng)伴1個至多個清晰分隔時，即可診斷。

1.2.2侵入性產(chǎn)前診斷 告知患者NT增厚和NS的出現(xiàn)與胎兒染色體異常風(fēng)險間的關(guān)系，知情下選擇侵入性產(chǎn)前診斷，通過染色體核型分析排除染色體異常。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)四分位間距表示，通過Kruskal-Wallis檢驗和post-hoc分析進行多重比較。計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用多因素Logistic回歸對可能影響胎兒染色體異常的相關(guān)影響因素進行分析。P<0.05為差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 3組孕婦的年齡、BMI、民族、胎兒孕周分布、頭臀長、分娩孕周、新生兒體質(zhì)量差別均無統(tǒng)計學(xué)意義；NS組胎兒的平均NT測量值較單純NT增厚組高(表1)。

2.2染色體核型分析 281例中，檢出染色體異常胎兒148例(52.7%，148/281)，其中21-三體90例(60.8%，90/148)，45X0 40例(27.0%，40/148)，18-三體16例(10.8%，16/148)，22-三體2例(1.4%，2/148)。NS組胎兒非整倍體發(fā)生率為77%，明顯高于NT>5 mm組和NT 3～5 mm組(P<0.01)。NT>5 mm組胎兒非整倍體異常發(fā)生率高于NT 3～5 mm組胎兒，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表1 3組患者一般資料比較

表2 染色體異常情況比較

2.3Logistic回歸分析影響胎兒染色體核型異常發(fā)生風(fēng)險的因素 以是否發(fā)生胎兒染色體異常為因變量(賦值：是=1，否=0)，以NT厚度、頸后皮下積液內(nèi)是否出現(xiàn)分隔(是=1，否=0)、孕婦年齡、種族、頭臀長為自變量進行多因素Logistic回歸分析，經(jīng)調(diào)整孕婦年齡、妊娠前BMI、種族和頭臀長后，NS組較NT 3.0～5.0 mm組(OR=4.97；95% CI：2.76～10.77；P<0.01)和NT>5 mm組(OR=3.82；95% CI：1.87～7.21；P<0.01)胎兒發(fā)生染色體非整倍體的風(fēng)險更顯著。此外，高齡產(chǎn)婦(OR=6.11；95% CI：3.43～15.12；P<0.01)也與較高的染色體異常風(fēng)險相關(guān)。NT 3～5 mm組較NT>5 mm組胎兒染色體非整倍體異常的風(fēng)險無明顯差異(表3)。在將NT測量作為一個連續(xù)的混雜因素納入多變量Logistic回歸分析后，與未發(fā)生NS的患兒比較，發(fā)生NS的患兒仍存在更高的染色體異常風(fēng)險(OR=3.67；95% CI：2.19～9.04；P<0.01)。

2.4相關(guān)文獻 既往關(guān)于早孕期單純NT增厚胎兒和出現(xiàn)NS胎兒的非整倍體發(fā)生率的文獻表明，NS出現(xiàn)分隔的胎兒異常核型的發(fā)生率為31.8%～65.9%(表4)。

表3 可能影響胎兒染色體異常發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸分析

表4 早孕期單純NT增厚胎兒和出現(xiàn)NS胎兒的非整倍體發(fā)生率的文獻

3 討 論

產(chǎn)前篩查的宗旨是早期發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育異常，從而進行早期診斷和早期處理。理想的產(chǎn)前篩查方法應(yīng)該既具有高度的敏感性和特異性，又易于讓孕婦接受且安全的方法。1992年，Nicalaides等首次提出孕11～14周胎兒NT增厚可以作為胎兒染色體異常的標(biāo)記物，建議在妊娠11～14周進行超聲檢查評價NT[6]。目前，NT增厚和21-三體以及其他染色體缺陷間的高度相關(guān)性已被證實。NT厚度每增加1 mm，異常核型發(fā)生率增加44%，胎兒先天性結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加26%[7]。本研究中，NT>5 mm組胎兒非整倍體異常發(fā)生率高于NT 3～5 mm組，但差別并無統(tǒng)計學(xué)意義。

盡管NT測量應(yīng)用于臨床已近三十年，但目前仍缺乏進一步的研究來評估形態(tài)學(xué)因素對NT增厚胎兒發(fā)生染色體非整倍體風(fēng)險的影響。NS的出現(xiàn)是由于淋巴引流障礙和淋巴液積聚所致[8]。文獻表明，出現(xiàn)NS的胎兒異常核型的發(fā)生率為31.8%～65.9%[7,9-21]。本研究中，NS胎兒有77%發(fā)生了染色體非整倍體異常，而未出現(xiàn)分隔僅單純NT增厚的胎兒非整倍體發(fā)生率僅為45.9%。研究認(rèn)為，出現(xiàn)NS的胎兒有更高的染色體非整倍體異常發(fā)生率[5,9-10]。筆者通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)NS與胎兒染色體異常的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。此外，存在NS的胎兒其NT嚴(yán)重增厚比例較大，平均NT測量值較高。因此，NS的出現(xiàn)可能反應(yīng)了胎兒較高的NT值。在將NT測量作為一個連續(xù)的混雜因子納入多變量Logistic回歸分析后，NS的存在仍然是影響染色體異常風(fēng)險增加的重要因素。Wang等針對NT增厚的胎兒的研究結(jié)果顯示，伴有分隔的NT增厚胎兒其結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率(45.0%vs25.8%，P=0.02)和不良妊娠結(jié)局(92.5%vs50.8%，P<0.01)明顯高于未出現(xiàn)分隔的單純NT增厚胎兒[9]。其他早中孕期風(fēng)險預(yù)測的研究也表明，當(dāng)胎兒出現(xiàn)NS，胎兒心臟異常和圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險分別是單純NT增厚患者的12倍和6倍[1,3-5]。由此可見，NS的出現(xiàn)是影響胎兒存活的重要形態(tài)學(xué)因素，可作為妊娠早期篩查的一個有意義的篩查指標(biāo)。

本研究尚存在一定的局限：首先，由于筆者醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心有相當(dāng)比例的患者是會診病例，其中部分病例很可能在當(dāng)?shù)貦C構(gòu)分娩，由于分娩及兒科資料不完善被排除；其次，胎兒染色體異常及妊娠結(jié)局受遺傳、環(huán)境等多種因素影響，筆者試圖采用多因素Logistic回歸對可能影響胎兒染色體異常的相關(guān)影響因素進行分析來解釋已測量的混雜因素，但未測量的混雜因素可能仍然存在；另外，盡管胎兒染色體核型分析正常，但仍有存在微缺失、重復(fù)或重排的亞微觀染色體異常的可能，需要進一步收集染色體微陣列遺傳分析數(shù)據(jù)以確定基因組學(xué)異常與NS的關(guān)系，以完善研究結(jié)果。

綜上所述，早孕期NS的出現(xiàn)增加了胎兒不良預(yù)后的風(fēng)險，因此早孕期超聲檢查除了確定NT是否增厚外，識別NS對于提高染色體異常的檢出率有特別意義，但要達成此共識，還需更大樣本的研究和出生后的長期隨訪，才能得出更可靠的結(jié)論。