覃浩強(qiáng) 李杰 何奇檀 陳鵬 鐘盛武

【摘 要】：目的 探討口服小劑量格列美脲治療大面積腦梗死腦水腫的有效性及安全性。方法 將60例發(fā)病10小時(shí)內(nèi)的大面積腦梗死患者，隨機(jī)分對(duì)照組及治療組，治療組在對(duì)照組常規(guī)處理方法基礎(chǔ)上口服格列美脲1mg/d，共7天。觀察入院時(shí)、7天 、15天頭顱MRI（DWI）梗死灶容積、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、NIHSS評(píng)分及90天NIHSS評(píng)分。記錄每天空腹及餐后2小時(shí)血糖。結(jié)果 與對(duì)照組相比，治療組7天、15天梗死灶容積變?。≒<0.05）;治療組7天、15天、90天NIHSS評(píng)分降低（P<0.05）。結(jié)論 口服小劑量格列美脲治療大面積腦梗死腦水腫安全且有效。

【關(guān)鍵詞】：大面積腦梗死 腦水腫 格列美脲 NIHSS評(píng)分

【中圖分類號(hào)】R543【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）07-21--01

大面積腦梗死屬于急性腦梗死的一種特殊類型，其死亡率高，致殘程度嚴(yán)重，給社會(huì)與家庭帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前臨床上多應(yīng)用甘露醇、高滲鹽水、人血白蛋白脫水降顱壓以減輕腦水腫，但仍有部分患者腦水腫無(wú)法控制，出現(xiàn)腦疝甚至死亡，尚無(wú)治療大面積腦梗死后腦水腫的理想方法，故有必要尋找新的治療策略。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及回顧性研究提示磺脲類藥物有可能減輕腦梗死后腦水腫及改善神經(jīng)功能，治療腦水腫時(shí)間窗可達(dá)10小時(shí)。我院2017年11月至2019年9月，應(yīng)用口服小劑量格列美脲治療大面積腦梗死，效果良好，安全，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 納入2017年11月至2019年9月在我院及藤縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性大面積腦梗死患者60例，治療組和對(duì)照組各30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病10小時(shí)內(nèi)急性腦梗死;年齡大于18歲且小于80歲;經(jīng)頭顱MRI檢查確診，符合Ad-amas分類法標(biāo)準(zhǔn)：梗死面積直徑>3cm并累及腦部解剖部位的2支血管主干供應(yīng)區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心臟、肝、腎、呼吸或血液功能障礙;已進(jìn)行溶栓治療;去骨瓣手術(shù)治療患者。兩組基線資料無(wú)明顯差異（表1）。

1.2 方法 將60例急性大面積腦梗死患者按數(shù)字隨機(jī)法隨機(jī)分為對(duì)照組30例及治療組30例。頭顱MRI彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging， DWI），應(yīng)用pullicino公式V=∏/6×a×b×c×m計(jì)算梗死灶容積（其中“a”表示最大梗死面積斷面的最大直徑，“b”表示最大梗死面積斷面中與最大直徑垂直的最大距離，“c”表示梗死累計(jì)的層數(shù)，“m”表示層厚），行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale ，NIHSS）評(píng)分。對(duì)照組：常規(guī)護(hù)理、頭部抬高30度，吸氧。吞咽障礙者予以鼻飼。常規(guī)甘露醇靜脈滴注脫水降顱壓，改善血循環(huán)，清除自由基，胃粘膜保護(hù)，亞低溫觀察。治療組：在對(duì)照組處理基礎(chǔ)上，每天早上口服（吞咽障礙者予以鼻飼）格列美脲1mg，共7天。觀察兩組入院時(shí)、15天、90天NIHSS評(píng)分及入院時(shí)、7天、15天梗死灶容積。記錄治療前后血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖及餐后血糖等，評(píng)估藥物不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，正態(tài)分布計(jì)量資料采用`X±S表示，偏態(tài)分布定量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。正態(tài)計(jì)量資料兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評(píng)分比較 入院時(shí)兩組患者NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（t=-0.34，p=0.73）;治療15天、治療90天時(shí)，治療組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組降低（表2）。

2.2 腦梗死容積比較 入院時(shí)治療組與對(duì)照組腦梗死容積無(wú)明顯差異（t=-0.78，p=0.44），治療7天、15天時(shí)，治療組腦梗死容積較對(duì)照組縮?。ū?）。

2.3 不良反應(yīng) 治療組有1例血糖監(jiān)測(cè)有一過(guò)性低于2.8mmol/L現(xiàn)象，及時(shí)靜注葡萄糖，能及時(shí)糾正低血糖，無(wú)不良后果，對(duì)照組無(wú)低血糖現(xiàn)象。治療前后兩組患者血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯異常變化。

3 討論

大面積腦梗死致死原因主要是腦水腫導(dǎo)致腦疝形成，繼發(fā)呼吸衰竭。腦水腫可分為細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫兩大類。目前研究表明腦水腫形成機(jī)制主要有：細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、自由基損害、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用、水通道蛋白Q4、基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)異常及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。還有一些相關(guān)的離子通道作用異?？赡芘c腦水腫機(jī)制相關(guān)，主要包括Na+-K+-2C1-共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;磺酰脲類受體（SUR1）調(diào)節(jié)的非選擇性陽(yáng)離通道SUR1-regulated ，NCCa-ATP通道Na+-H+交換蛋白等。其中SUR1-regulated NCCa‐ATP通道在腦水腫形成具有很重要作用，其活化后介導(dǎo)陽(yáng)離子和水內(nèi)流，同時(shí)，SUR1-TRPM4通道的活化引起基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP‐9）表達(dá)上調(diào)，破壞微血管，使血管通透性增加，管腔內(nèi)成分外滲，導(dǎo)致腦水腫。磺脲類受體1（sulfonylurea receptor 1， Sur1）抑制劑選擇性抑制Sur1- Trpm4通道活化，減輕腦水腫，從而起到神經(jīng)功能保護(hù)作用。其減輕腦水腫的機(jī)制主要有：（1）防止Na+、CI-和水的病理性內(nèi)流，減輕神經(jīng)血管單位細(xì)胞水腫;（2）防止神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重鈣超載，減少神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡;（3）抑制炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷【15-16】。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明小劑量格列本脲注射劑治療對(duì)三種（血栓栓塞模型，永久性縫合線閉塞模型和臨時(shí)性縫合線閉塞模型）缺血性中風(fēng)大鼠模型具有明顯減輕腦水腫的作用【3】。甚至有動(dòng)物研究表明小劑量格列本脲注射劑治療小鼠大面積腦水腫的作用優(yōu)于去骨瓣減壓術(shù)。實(shí)驗(yàn)顯示，即使在腦缺血10小時(shí)后靜脈應(yīng)用格列本脲，也可以使大腦中動(dòng)脈梗死惡性腦水腫大鼠模型24小時(shí)時(shí)大腦半球腫脹程度降至8%，48小時(shí)死亡率降至12%，顯著改善神經(jīng)功能。Kunte 等對(duì)缺血性卒中發(fā)病24 h內(nèi)住院的糖尿病患者進(jìn)行了回顧性分析，亦表明口服第2代磺脲類藥物（格列本脲、格列美脲或格列波脲），能顯著改善腦卒中預(yù)后。Kimberly等研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈應(yīng)用格列本脲72小時(shí)可以減輕缺血性腦卒中患者的腦水腫程度并降低了血液MMP-9水平。有臨床研究表明，應(yīng)用小劑量格列苯脲注射劑在發(fā)病10小內(nèi)大腦半球大面積腦梗死，具有減輕腦水腫作用，明顯改善患者90天NIHSS評(píng)分，無(wú)低血糖等不良反應(yīng)。

目前尚無(wú)關(guān)于口服磺脲類藥物治療腦梗死后腦水腫的臨床研究。格列苯脲和格列美脲均為磺脲類受體1抑制劑（SUR1），后者的降糖效果與前者相當(dāng)，但低血糖的發(fā)生率顯著低于前者，故本研究探索性應(yīng)用口服小劑量格列美脲治療急性大面積腦梗死，結(jié)果表明其具有減輕腦水腫，改善神經(jīng)預(yù)后的作用，無(wú)明顯不可控副作用。但由于納入的病例數(shù)較少，還需納入更大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

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