羅秀梅，李園園，周 香，施尚鵬，蔡 攀，羅 勇

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，貴州 遵義 563000；3.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，貴州 遵義 563000；4.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 質(zhì)管部，貴州 遵義 563000；5.遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099)

糖尿病作為慢性終身性疾病，給人類健康帶來了嚴(yán)重威脅，全球目前有近3.82億糖尿病患者，且每年在以55%的速度增長[1]。我國糖尿病人數(shù)約為1.1億，患病人數(shù)居世界首位，其中2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus，T2DM)患者比例高達90%[2]。流行病學(xué)證據(jù)表明，異常糖代謝會給中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重損害，進一步導(dǎo)致認知功能損傷。T2DM和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)及AD所致癡呆之間存在著多風(fēng)險、共病和病理生理機制的重疊，故而有學(xué)者將AD稱作“3型糖尿病”[3]。Barnes等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是AD的獨立危險因素，且類似的可控危險因素成為全世界50%以上AD患者(1,790萬)發(fā)病原因，預(yù)測通過對這些危險因素控制可很大程度減少認知功能障礙的發(fā)生[4]。流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)T2DM患者中認知障礙的發(fā)生率要高于一般人群[5]。目前T2DM導(dǎo)致AD的具體機制仍不清楚，也缺乏有效治療AD的藥物。因此，早期對T2DM中相關(guān)危險因素的識別及控制是預(yù)防認知功能下降發(fā)生的重要手段。有研究發(fā)現(xiàn)血糖、糖化血紅蛋白(HbAlc)水平及糖尿病病程、高血壓等可能是T2DM患者中影響患者認知功能下降的重要因素，但各研究結(jié)論之間尚缺乏一致性[6-7]，且各個地區(qū)由于環(huán)境、生活習(xí)慣不同，其影響因素也有可能不同。為進一步闡明T2DM和認知功能下降之間的相關(guān)影響因素，本研究以貴州省遵義市第一人民醫(yī)院(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院)的T2DM患者為對象，采用簡易智力狀態(tài)檢查量表MMSE(Mini-mental state examination，MMSE)，對患者做認知功能篩選，納入更全面的疾病相關(guān)因素，包括一般人口學(xué)資料、血糖相關(guān)生化指標(biāo)、Aβ1-42等進行統(tǒng)計學(xué)分析，分析T2DM發(fā)生認知功能下降的相關(guān)危險因素，為本地區(qū)中老年T2DM患者發(fā)生認知功能下降制訂防治措施提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年2月至2019年2月期間在遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院的T2DM患者，結(jié)合1999年WHO(World health organization，WHO)頒布的糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)和2014年美國糖尿病學(xué)會發(fā)布的《糖尿病診療指南》，結(jié)合實驗?zāi)康淖鬟m當(dāng)調(diào)整作為入排標(biāo)準(zhǔn)。即入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為45～80歲；(2)隨機血糖≥200 mg/dL(11.1 mmol/L)或空腹血糖(FPG)≥126 mg/dL(7.0 mmol/L)或口服75g葡萄糖2h后，血糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)；(3)具有典型“三多一少”的癥狀；(4)在本地區(qū)出生且長期居住的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神障礙者；(2)肝功能實驗室指標(biāo)異常，白細胞計數(shù)、血小板、血紅蛋白小于正常范圍下限，空腹血糖值超過正常范圍上限的1.5倍；(3)篩查時發(fā)現(xiàn)收縮壓≥160 mmHg或<90 mmHg，或舒張壓≥100 mmHg或者<60 mmHg；(4)有不穩(wěn)定或者嚴(yán)重心、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)的疾?。?5)目前正在使用且不能停用治療AD藥物者；(6)篩選時，MRI檢查顯示顯著局灶性病變：直徑大于2 cm的梗死灶大于2個，關(guān)鍵部位存在梗死灶；腦白質(zhì)損害Fazekas Scale分級≥3；(7)甲狀腺功能低下、腫瘤、藥物及其他物質(zhì)中毒等引起的癡呆；(8)曾患中風(fēng)、視神經(jīng)脊髓炎、帕金森病、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。經(jīng)嚴(yán)格篩選并自愿簽訂經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)許可的知情同意書的共68例患者作為研究對象。

1.2 研究內(nèi)容及方法

1.2.1 一般資料 詳細收集并準(zhǔn)確記錄所有研究對象的病史，如糖尿病病史及其他病史等，收集餐后2h的血胰島素、餐后2h糖(2hPG)、餐后2h肽及空腹?fàn)顟B(tài)下的空腹C肽、甘油三酯(TG)、促甲狀腺激素(TSH)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FPG)、空腹血胰島素(Fins)、總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、β樣淀粉蛋白Aβ1-42、胰島素降解酶(IDE)、穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等相關(guān)生化指標(biāo)，以及個人基本信息。

1.2.2 MMSE量表評分 對研究對象進行MMSE量表評分，MMSE是1975年由Folstein等編撰，目前廣泛應(yīng)用于臨床的認知篩查量表，該量表能準(zhǔn)確并快速反映受試者的總體認知功能態(tài)，智力狀態(tài)，測試由30個題目組成，每正確執(zhí)行一項記1分，不能正確執(zhí)行則均為0分，滿分30；研究對象文化程度均為初中及以上。總分≥27分判斷為認知功能正常，<27分判斷為認知功能的下降。

2 結(jié)果

2.1 研究對象相關(guān)因素分析 嚴(yán)格按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選的68例研究對象中，以MMSE<27分為T2DM患者認知功能下降組(46例，67.65%)，MMSE≥27分為T2DM患者認知功能正常組(22例，32.35%)。FPG、空腹C肽、空腹血胰島素、餐后2h血胰島素、餐后2hC 肽、餐后2h血糖、TG、TSH、LDL-C、HDL-C等指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；糡2DM男性患者認知功能下降的比例略高于女性(68.57%vs66.67%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.03，P=0.87)；BMI在兩組(T2DM患者認知功能正常組與下降組)間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.01，P=0.95)。T2DM患者認知功能下降組中合并患高血壓比例高于未合并患高血壓組(81.82%vs54.29%，χ2=5.88，P=0.015)、T2DM病程5年以上認知功能下降比例較高(78.95%vs53.33%，χ2=5.03，P=0.025)，2hPG水平越高T2DM患者患認知功能下降的可能性越大[(46.79±31.17)vs(31.72±16.39)，t=-2.08，P=0.041]，是否吸煙、HbAlc、IDE水平在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 中老年T2DM患者認知功能下降相關(guān)因素分析

分類資料運用卡方檢驗，計量資料運用t檢驗；FPG、空腹C肽、空腹血胰島素、餐后2 h血胰島素、餐后2 hC肽、餐后2 h血糖、TG、TSH、LDL-C、HDL-C等指標(biāo)在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 MMSE與年齡、Aβ1-42間的相關(guān)性分析 年齡范圍是45～80歲，平均年齡為(56.28±9.53)歲，T2DM患者認知功能下降組平均年齡高于T2DM患者認知功能正常組[(58.09±9.47)vs(52.50±8.70)，P=0.023]；將MMSE與年齡、Aβ1-42作相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MMSE評分與年齡呈負相關(guān)性(r=-0.36，P=0.002)，即年齡越大的T2DM患者認知功能下降的可能性越大；MMSE評分與Aβ1-42水平負相關(guān)性(r=-0.27，P=0.024)，即Aβ1-42水平越高的T2DM患者患認知功能下降可能性越大(見圖1)。

圖1 MMSE評分與年齡、Aβ1-42的相關(guān)性

3 討論

我們研究結(jié)果顯示認知功能下降組比例高于認知功能正常組，病程的長短、2hPG、年齡和Aβ1-42水平可能是本地區(qū)T2DM患者發(fā)生認知功能下降的危險因素；同時，年齡和Aβ1-42同認知功能下降呈負相關(guān)。而FPG、空腹C肽、Fins、餐后2hC肽、TG、CHOL、低密度脂蛋白(LDL-C)、HDL-C、IDE、HOMA-IR、是否吸煙、IDE水平以及性別、超重等因素未發(fā)現(xiàn)增加本地區(qū)T2DM患者認知功能下降發(fā)生的風(fēng)險。

HbAlc是衡量長期血糖控制水平的主要指標(biāo)，是T2DM病人控制血糖的金標(biāo)準(zhǔn)，也是T2DM發(fā)生認知功能下降的危險因素[8]，高血糖狀態(tài)會從多個途徑造成病人的神經(jīng)元損傷，HbAlc對病人的感知速度、執(zhí)行力、注意力有明顯損害[9-10]，因此嚴(yán)格控制血糖，使HbAlc長期保持在正常波動范圍內(nèi)，將有極大的幫助T2DM患者預(yù)防認知功能障礙。我們對本地區(qū)T2DM患者的研究未發(fā)現(xiàn)HbAlc值升高會增加認知功能障礙的風(fēng)險，后續(xù)將繼續(xù)合理地增大樣本量，探索這一關(guān)系。2hPG是一個反應(yīng)機體對血糖調(diào)節(jié)能力的重要指標(biāo)，蔣晶晶[11]和劉雪琴[12]等的研究發(fā)現(xiàn)2hPG和認知功能水平存在相關(guān)，我們的研究也同樣證實這一觀點。近來研究顯示，F(xiàn)PG升高是AD 的獨立危險因素[13，我們的結(jié)果提示FPG水平和認知功能下降未存在差異，這可能與FPG波動性較大有關(guān)，還需更大樣本的研究進一步明確。

病程長短是另一個影響認知功能水平的危險因素，我們發(fā)現(xiàn)本地區(qū)T2DM病程大于5年的患者發(fā)生認知功能下降的風(fēng)險高于病程5年以內(nèi)的患者。既往的研究結(jié)果均認為病程越長，認知功能下降發(fā)生率越高，這可能與糖尿病患者的病程對血管的影響、胰島素抵抗及代謝障礙等因素導(dǎo)致的大腦微結(jié)構(gòu)損害有關(guān)[14]。HOMA-IR指數(shù)是用于評價個體的胰島素抵抗水平的指標(biāo)，我們發(fā)現(xiàn)在兩組中HOMA-IR指數(shù)均是明顯增高的，但二者之間認知功能水平并未顯示差異。李梅欣等的研究發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR為患者認知功能下降的獨立危險因素[19]，但他們對認知損害的評估量表使用的是韋氏智力量表，而我們使用的是MMSE量表評估。因此，可能在以后的研究中還需要通過對認知功能水平篩選量表的統(tǒng)一或者使用特異度及敏感度更高的篩查手段，以及更多大樣本量的研究來進一步確認。

認知功能障礙的發(fā)生率隨著年齡的增長而升高，年齡成為T2DM患者發(fā)生認知功能障礙的一個重要危險因素。我們研究的顯示T2DM認知功能下降組平均年齡高于T2DM患者認知功能正常組，說明年齡作為神經(jīng)退行性疾病的危險因素，而且認知功能下降組平均年齡明顯低于AD發(fā)病的平均年齡，我們研究也發(fā)現(xiàn)年齡與MMSE評分呈負相關(guān)性(r=-0.36，P=0.002)，與周亞芳等研究一致[15]，說明糖尿病可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)認知功能下降的年齡提前，可能是由于患糖尿病時間越長，高血糖對神經(jīng)功能的損害愈嚴(yán)重，發(fā)生認知功能障礙的幾率越高，患者認知功能下降的速度也越快。

Aβ1-42被認為是AD發(fā)生的觸發(fā)因素，腦脊液Aβ1-42目前已被用于AD診斷的生物標(biāo)志物[16]。但是，因為腦脊液標(biāo)本不易獲得，目前還未廣泛的用于臨床。血液中的Aβ1-42變化還缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。蔣曉真等的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42升高可能是T2DM患者發(fā)生認知功能下降的危險因素[17]，這同我們結(jié)果相似。這可能提示糖尿病患者中血糖代謝異常和APP-Aβ代謝通路異常之間存在相互影響。另一個方面，Aβ可能誘導(dǎo)IDE表達，這是一種旨在降低毒性肽水平的重要反饋機制[18]，但我們的研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者認知功能下降與IDE之前無直接聯(lián)系，提示認知功能下降可能是一個漫長的病理過程[19-20]。

我們還發(fā)現(xiàn)本地區(qū)T2DM患者認知功能下降與高血壓存在關(guān)聯(lián)，T2DM合并高血壓患者的認知功能下降較未合并高血壓的T2DM患者更為明顯。這可能是高血壓導(dǎo)致患者動脈粥樣硬化，進而對腦血管造成損害，促使腦小血管病變，T2DM合并高血壓將會加重此病理變化，繼而影響腦的認知功能。

此外，有文獻報道女性發(fā)生認知功能下降的風(fēng)險是男性的1.21倍[21]，但我們的研究本地區(qū)T2DM患者并未顯示出差異性(χ2=0.03，P=0.87)，這可能與納排標(biāo)準(zhǔn)不同及疾病嚴(yán)重程度之間的差異有關(guān)。

研究結(jié)果提示認知功能障礙是由多因素綜合發(fā)展而成，本地區(qū)T2DM患者出現(xiàn)認知功能下降患病率高，且年齡較AD平均發(fā)病年齡提前，提醒我們在今后的臨床工作中，應(yīng)提高對可控因素的重視，如HbAlc、2hPG及血壓等，以相關(guān)的危險因素作為切入點，對T2DM患者早期采取積極有效的干預(yù)，同時要向患者強調(diào)應(yīng)加強自我管理，改變自身不良的生活習(xí)慣，戒煙控酒，穩(wěn)控血糖，以延緩或降低認知功能下降發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量。由于本研究為橫向研究，且樣本量相對較少，存在局限，后續(xù)研究將進一步增加樣本量及開展縱向研究，使得結(jié)果更具說服力。