蘇鈺

耳的主要功能是感知聲音。為了把聽功能發(fā)揮到極致，人類在進(jìn)化過程中，形成了外耳、中耳、內(nèi)耳三個(gè)部分，協(xié)同進(jìn)行聲的收集、傳遞和轉(zhuǎn)化，是精密的人體感覺器官。從耳的發(fā)育過程來看，外、中、內(nèi)耳來自不同胚層，每一部分又以組合的方式形成，因而發(fā)育中的微小事件極易導(dǎo)致耳的形態(tài)和功能異常。約20%的新生兒出生后會(huì)存在耳廓變形，小耳畸形（外中耳畸形）發(fā)生率約0.01%～0.02%[1]。一般來講，小耳畸形極少同時(shí)伴有內(nèi)耳畸形，內(nèi)耳畸形通常單獨(dú)發(fā)生，約占先天性耳聾患者的20%[2]。

耳廓畸形發(fā)生率高但輕重程度不一，輕微的僅有耳廓變形不伴有組織缺損，嚴(yán)重的則可能存在耳廓組織的不同程度缺損、伴或不伴外耳道狹窄或閉鎖，也可能合并半面短小、面癱、神經(jīng)性耳聾，甚至可能為某些涉及全身系統(tǒng)綜合征的一部分[3]。

因?yàn)橥瑫r(shí)涉及功能及外觀，且部分疾病類型具有寶貴治療時(shí)間窗，治療時(shí)需根據(jù)不同的畸形類型、患兒發(fā)育不同階段進(jìn)行專業(yè)的序貫性治療。需要相關(guān)?？漆t(yī)生兼具耳外科、整形外科、頜面外科、聽力學(xué)、影像學(xué)及遺傳學(xué)等相關(guān)知識(shí)。因而，耳畸形治療的多學(xué)科合作和個(gè)體化設(shè)計(jì)非常重要。

根據(jù)治療方案的不同，耳畸形臨床實(shí)用分類可分為：①外耳的形態(tài)畸形（無明顯的耳廓組織缺損以耳廓的變形為主）；②外耳結(jié)構(gòu)畸形（伴有耳廓組織缺損及外耳道狹窄或閉鎖，多合并中耳畸形，即小耳畸形，也稱外中耳畸形）；③單純性中耳畸形；④內(nèi)耳畸形；⑤綜合征性耳畸形。本文就不同類型耳畸形的診療策略進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 耳畸形治療方案的選擇

1.1 外耳的形態(tài)畸形

耳廓形態(tài)畸形是指耳廓的變形，指耳廓沒有明顯的結(jié)構(gòu)缺損，或缺損很輕。常見有收縮耳（又稱杯狀耳或垂耳）、招風(fēng)耳、隱耳、Stahl's耳等，多不伴有外耳道狹窄或閉鎖、一般不影響聽力，可以在新生兒期（出生1個(gè)月內(nèi)，最佳時(shí)間3～21天）采用耳矯形器進(jìn)行無創(chuàng)矯治，對(duì)于一部分有輕微組織缺損的耳廓畸形，可以在新生兒期應(yīng)用矯正器矯治，為將來手術(shù)做準(zhǔn)備[4]。對(duì)于超出治療時(shí)間窗的耳廓形態(tài)畸形及附耳（又稱拴馬樁）、耳垂裂等，可在患者6歲以后采用局部軟骨及組織重塑的方法進(jìn)行修整，但其中部分類型的耳廓變形后期手術(shù)效果不甚理想。國(guó)內(nèi)家長(zhǎng)普遍對(duì)耳廓形態(tài)畸形的了解、認(rèn)知、重視程度不足，一般都持等待+觀望的態(tài)度，寄希望于耳廓的自行矯正，甚至許多產(chǎn)科、兒科、耳鼻喉科及整形科醫(yī)生也對(duì)該病的早期治療沒有足夠的認(rèn)識(shí)和重視。遇到家長(zhǎng)拒絕矯治的情況，一般尊重家長(zhǎng)的選擇，但如果患兒存在耳道及耳甲腔軟骨的變形導(dǎo)致外耳道狹窄，還是要積極建議家長(zhǎng)接受治療，避免后繼外耳道狹窄引起聽力障礙和外耳道膽脂瘤等并發(fā)癥的出現(xiàn)。因有矯治最佳時(shí)間的限制，目前階段亟需對(duì)耳形態(tài)畸形的非手術(shù)矯治相關(guān)知識(shí)進(jìn)行普及和推廣，參考梅奧診所和筆者前期的工作經(jīng)驗(yàn)，可與產(chǎn)科聯(lián)合，同時(shí)將新生兒耳廓形態(tài)篩查與新生兒聽力篩查結(jié)合起來，進(jìn)行篩查人員規(guī)范化培訓(xùn)，使篩查窗口前移，及時(shí)診斷治療[5，6]。

1.2 外耳結(jié)構(gòu)畸形（伴有耳廓組織缺損、外耳道狹窄或閉鎖及中耳畸形）

外耳結(jié)構(gòu)畸形一般指小耳畸形，因多同時(shí)伴發(fā)中耳畸形，也叫外中耳畸形。小耳畸形是先天性耳廓畸形中比較嚴(yán)重的一型，常伴有外耳道狹窄或閉鎖、中耳畸形、中耳膽脂瘤形成、耳周瘺管或竇道，部分患者同時(shí)伴有半側(cè)顏面短小，作為綜合征的一部分合并全身其他系統(tǒng)的畸形，需根據(jù)不同的畸形類型、患兒發(fā)育不同階段進(jìn)行專業(yè)的序貫性治療（圖1）。

對(duì)小耳畸形患者外觀和聽力學(xué)解決方案的制定，目前耳科和整形外科醫(yī)生的共識(shí)為[7]：患者的整體實(shí)用聽力水平能夠進(jìn)行日常溝通和學(xué)習(xí)且不伴有外耳道狹窄、膽脂瘤存在及感染風(fēng)險(xiǎn)，首先考慮耳廓重建，避免影響耳廓周圍軟組織的血供，影響耳廓修復(fù)；單側(cè)小耳畸形外耳道閉鎖患者一般不影響語(yǔ)言學(xué)習(xí)，可采用生活中優(yōu)先照顧等方式進(jìn)行康復(fù)學(xué)習(xí)；對(duì)雙側(cè)外耳道完全閉鎖患者，出生6個(gè)月后可先佩戴軟帶骨橋，待6歲后行耳再造后或同時(shí)行振動(dòng)聲橋、骨橋或其他骨導(dǎo)助聽器的植入，考慮到術(shù)后耳道狹窄再次閉鎖及膽脂瘤形成等情況，不建議行外耳道成形術(shù)；對(duì)于外耳道狹窄伴發(fā)膽脂瘤及感染患者，首先行外耳道成形及中耳手術(shù)。小耳畸形外形整復(fù)一般采用直埋法（Nagata法）或擴(kuò)張法行耳廓再造。目前耳廓再造普遍采用肋軟骨作為支架，medpor等人工材料，因有遠(yuǎn)期支架暴露風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用比較受限，組織工程軟骨支架還在進(jìn)一步完善中[8，9]，對(duì)于局部條件無法再造的，也可以使用贗復(fù)體恢復(fù)外形。大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為小耳畸形進(jìn)行耳再造的最小手術(shù)年齡為6歲以上，身高＞120 cm，劍突水平胸圍＞55 cm，青春期階段易出現(xiàn)肋軟骨的空泡化，需盡量避開此階段手術(shù)。

另外，小耳患者常伴有面部發(fā)育的不對(duì)稱，輕度面部不對(duì)稱者，一般無需行頜面部整形。半側(cè)顏面短小畸形(hemifaeial microsomia)患者畸形可累及多個(gè)解剖部位，表現(xiàn)為患側(cè)面部短小、腮腺發(fā)育不良、咬合面傾斜、頦部偏斜、面橫裂、耳畸形及面神經(jīng)發(fā)育不良等[10]。其中骨骼畸形以下頜骨發(fā)育不良最常見也最重要，患側(cè)下頜體及下頜升支短小，顳下頜關(guān)節(jié)發(fā)育不良或缺如。嚴(yán)重者可累及上頜骨、顴骨、顴弓及顱顳部骨骼。對(duì)于這些患者，一般要根據(jù)其年齡、頜畸形程度等進(jìn)行口腔正畸療法或骨延長(zhǎng)器應(yīng)用等外科手術(shù)治療，恢復(fù)正常的功能和外形。應(yīng)用下頜骨延長(zhǎng)器治療可與皮膚擴(kuò)張法再造耳廓同時(shí)進(jìn)行以節(jié)省治療時(shí)間。

1.3 單純性中耳畸形

單純性中耳畸形指有正常的耳廓，外耳道及鼓膜存在，伴有聽骨鏈或合并面神經(jīng)發(fā)育畸形。按照Teunissen(1993)分類法[11]，單純性中耳畸形可歸納為4類：即先天性鐙骨固定；先天性鐙骨固定伴聽骨鏈畸形；先天性聽骨鏈畸形但鐙骨底板活動(dòng)；先天性圓窗或前庭窗發(fā)育不全或重度發(fā)育異常。臨床上多表現(xiàn)為自幼或青少年時(shí)期發(fā)現(xiàn)的單側(cè)或雙側(cè)傳導(dǎo)性聽力障礙，骨導(dǎo)基本正常。不影響生活的單側(cè)傳導(dǎo)聾可不予特殊處理，雙側(cè)傳導(dǎo)聾可以采用手術(shù)探查行聽力重建或采用氣導(dǎo)或骨導(dǎo)助聽器提高聽力。先天性中耳畸形尤其是伴有前庭窗閉鎖患者，約69%同時(shí)伴有面神經(jīng)走形和位置變異，需要在術(shù)前充分評(píng)估，術(shù)中予以高度重視[12]。對(duì)于不宜行聽骨鏈重建或重建效果差的病例，如畸形極為嚴(yán)重、面神經(jīng)走行異?；蚨啻问中g(shù)不能提高聽力者，可配戴常規(guī)助聽器、骨導(dǎo)助聽器或中耳植入裝置提高聽力。

1.4 內(nèi)耳畸形

內(nèi)耳與外中耳來源于不同的胚層，內(nèi)耳畸形一般單獨(dú)發(fā)生。內(nèi)耳畸形可發(fā)生在骨迷路和膜迷路的任何部分。膜迷路畸形發(fā)生在細(xì)胞水平，迷路形態(tài)無異常改變，影像學(xué)方法不能顯示，骨迷路畸形因其有特殊的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)可被CT及MRI診斷。關(guān)于骨迷路畸形分類，目前土耳其學(xué)者Sennaro?lu[13]2017年的內(nèi)耳畸形的分類方式應(yīng)用最為廣泛，此種分類方法按照耳蝸的發(fā)育情況分類：（1）①迷路缺如（Michel畸形）；②初級(jí)聽泡；③耳蝸未發(fā)育④共同腔畸形；⑤耳蝸發(fā)育不良；⑥不完全分隔 I型、Ⅱ型、Ⅲ型；⑦前庭水管擴(kuò)大；⑧耳蝸孔異常。（2）蝸神經(jīng)異常。該分類方法易于影像學(xué)分類，為耳鼻喉及相關(guān)學(xué)人員間對(duì)疾病的溝通和理解提供了很好的參考標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)耳畸形的治療方案一般根據(jù)聽力情況和內(nèi)耳畸形程度進(jìn)行選擇。輕中度聽力損失可以配戴助聽器，重度極重度聽力損失可以根據(jù)具體的畸形特點(diǎn)選擇相應(yīng)的電極行人工耳蝸植入，一些特殊類型畸形如Michel畸形、初級(jí)聽泡、耳蝸未發(fā)育、部分耳蝸孔異常、蝸神經(jīng)異常患者則不適用于人工耳蝸植入，需行聽覺腦干植入。

1.5 綜合征性耳畸形

國(guó)內(nèi)外已經(jīng)報(bào)道的小耳畸形相關(guān)綜合征大約有20余種，其中常見的有Treacher Collins綜合征，典型癥狀：顴骨和下頜發(fā)育不良、小耳畸形、外耳道閉鎖、瞼裂外下垂、唇裂等；Branchio-oto-Renal綜合征，典型癥狀：鰓裂囊腫、外耳畸形、聽力減退、腎和尿路畸形；Goldenhar綜合征，典型癥狀：眼、耳及脊柱發(fā)育異常為主；Nager綜合征，典型癥狀：Treacher Collins綜合征伴肢端異常及Miller綜合征，典型癥狀：杯狀耳、外側(cè)肢體和面骨發(fā)育異常等。外耳位于體表易于觀察，對(duì)于耳畸形相關(guān)綜合征的了解，有助于對(duì)綜合征性疾病的認(rèn)識(shí)和診治方案的制定。治療上先行處理危及生命的先天性缺陷，如心臟、血管、氣道、尿道等方面的畸形，出生3個(gè)月～10歲逐步進(jìn)行唇腭裂及牙槽突裂的修復(fù)解決患兒的喂養(yǎng)問題，耳科需先解決言語(yǔ)學(xué)習(xí)問題之后進(jìn)行外觀的整復(fù)。

圖2 與小耳畸形發(fā)生相關(guān)的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[14]

臨床工作中對(duì)一些合并中、內(nèi)耳畸形并具有典型特征的綜合征也要有充分認(rèn)識(shí)，如伴甲狀腺腫的Pendred綜合征，伴有內(nèi)眥外移、虹膜異色、皮膚及頭發(fā)色素異常，耳聾或合并有內(nèi)耳畸形的Waardenburg綜合征及伴藍(lán)色鞏膜、易骨折、傳導(dǎo)性耳聾的Van der Hoeve綜合征等。

2 耳畸形的病因?qū)W研究及預(yù)防

為了有效預(yù)防疾病發(fā)生，多年來，針對(duì)先天性耳畸形病因的研究從未停止，研究者試圖從各個(gè)層面探討耳畸形的成因。近年來，神經(jīng)嵴細(xì)胞(neural crest cells，NCC)異常遷徙及以HOXA2為中心影響神經(jīng)嵴及信號(hào)通路的網(wǎng)絡(luò)作用逐漸引起了人們重視（圖2）。章慶國(guó)等[15]利用全基因組相關(guān)分析（genome wide association study，GWAS)方法對(duì)939名中國(guó)半側(cè)顏面短小先天性小耳畸形患者和2012名對(duì)照人群的90萬個(gè)遺傳變異進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ROBO1，GATA3，GBX2，F(xiàn)GF3，NRP2，EDNRB，SHROOM3，SEMA7，PLCD3，KLF12和EPAS1共11個(gè)基因存在與13個(gè)與小耳畸形顯著相關(guān)的位點(diǎn)。染色體變異、MicroRNA表達(dá)調(diào)控異常也與外中耳畸形的發(fā)生相關(guān)。約2.9%～33.8%的小耳畸形患者有遺傳背景[16]。目前雖然部分可能的基因區(qū)域和潛在的相關(guān)基因被揭示，但耳畸形病因?qū)W研究仍是該領(lǐng)域研究的難點(diǎn)。研究顯示，小耳畸形的發(fā)生可能受環(huán)境和基因的共同影響。一方面可能與懷孕早期的異常事件如病毒感染、藥物、精神刺激、或父母年齡、輻射、環(huán)境污染、種族起源、母親教育程度、居住環(huán)境等有關(guān)。但還沒有有力的證據(jù)說明哪種因素能夠起主導(dǎo)作用。目前的數(shù)據(jù)顯示，綜合征性及家族性小耳畸形可能與孟德爾遺傳有關(guān)，散發(fā)病例更可能與多因素或多基因相關(guān)。

關(guān)于內(nèi)耳畸形，目前確定大前庭水管綜合征（90%伴Mondini畸形，即不全分隔Ⅱ型內(nèi)耳畸形）及不全分隔Ⅲ型內(nèi)耳畸形分別與SLC26A4和POU3F4基因突變相關(guān)，余類型內(nèi)耳畸形尚未發(fā)現(xiàn)明確遺傳學(xué)相關(guān)證據(jù)。Waardenburg綜合征相關(guān)的基因有6個(gè)，包括轉(zhuǎn)錄因子PAX3、MITF、SNAI2、SOX10和信號(hào)分子ENDR3和EDN3。Van der Hoeve綜合征屬于成骨不全I(xiàn)型，90%以上的患者具有COL1A1基因和COL1A2基因的突變，其中以COL1A1基因改變?yōu)橹鳌?/p>

綜合征性耳畸形里，目前研究比較明確的是Treacher Col1ins綜合征，該病多為常染色體顯性遺傳，外顯不全，表現(xiàn)度變異大。63%～93%患者與TCOF1基因變異相關(guān)，2%與POL1RC，POL1RD等基因變異相關(guān)。2009年，Nature Genetics雜志在線發(fā)表了DHODH基因?yàn)镸iller綜合癥致病基因的文章，這是首次利用外顯子測(cè)序技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)一種未知病因的單基因遺傳疾病的致病基因報(bào)道，開啟了利用高通量測(cè)序在疾病診斷中的新篇章[17]。近年來，高通量測(cè)序技術(shù)蓬勃發(fā)展，在足夠樣本量及完整詳細(xì)臨床表型的前提下，全基因組關(guān)聯(lián)分析、外顯子組測(cè)序、家系連鎖分析、拷貝數(shù)變異及表觀遺傳學(xué)研究均是小耳畸形病因研究的有效策略。

對(duì)于找到遺傳學(xué)病因的患者和家庭，可以通過遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷或胚胎植入前診斷來預(yù)防該家庭生育或再生育嚴(yán)重出生缺陷患者。對(duì)于不能明確病因的疾病類型，還需要醫(yī)務(wù)工作者的繼續(xù)努力。

3 結(jié)語(yǔ)

耳畸形表現(xiàn)復(fù)雜，不僅嚴(yán)重影響外觀和功能，還給患者本人和家庭帶來巨大的心理和經(jīng)濟(jì)壓力，越來越受到社會(huì)各界的關(guān)注，目前從國(guó)家層面也出臺(tái)了很多與出生缺陷相關(guān)的救助政策。因而，深入耳畸形致病機(jī)制研究，明確疾病診療策略，通過各種途徑開展培訓(xùn)工作，提高各級(jí)醫(yī)師的診療水平，開展系統(tǒng)化和規(guī)范化治療，有效減少并發(fā)癥危害、預(yù)防疾病的發(fā)生，對(duì)于實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)的國(guó)家戰(zhàn)略具有重要意義。