鐘來平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，上海 200011

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔頜面部最常見的癌癥，由于口腔在生理解剖位置上具有特殊性，疾病往往對(duì)患者的咀嚼、吞咽、語言、呼吸等功能造成很大的影響，甚至威脅生命。雖然口腔比較容易檢查，但是大部分OSCC患者就診時(shí)，腫瘤已經(jīng)處于臨床晚期，使得他們的治療效果較差。在過去的幾十年中，OSCC患者的整體治療效果不太理想，5年生存率只有50%～60%[1-2]。如何來提高口腔患者的治療效果，一直是臨床與基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)。眾所周知，惡性腫瘤規(guī)范化診治的目的是為了提高治療效果，而在規(guī)范化診治基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療，有可能進(jìn)一步提高療效。

1 OSCC的規(guī)范化診治

隨著綜合治療的理念逐漸在OSCC患者臨床診治中推廣，規(guī)范化診治已經(jīng)成為制定腫瘤治療方案和提高療效的關(guān)鍵。臨床醫(yī)師經(jīng)過臨床檢查，根據(jù)患者的臨床分期制定相應(yīng)的治療方案。一般來說，早期OSCC的治療是以單一手術(shù)治療為主，局部晚期OSCC的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移OSCC的治療是以全身治療為主[2-5]。

如何讓臨床一線醫(yī)師，尤其是剛畢業(yè)的臨床醫(yī)師，在醫(yī)療實(shí)踐中開展OSCC的規(guī)范化診治？除了教科書（口腔頜面外科學(xué)）上的基礎(chǔ)理論知識(shí)外，現(xiàn)有診治指南的更新內(nèi)容，能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供最新的診治依據(jù)，幫助臨床醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況制定相應(yīng)的規(guī)范化診治方案。目前，在OSCC規(guī)范化診治指南中，大家比較熟悉的指南有：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）頭頸部腫瘤診療指南（每年更新1版）[3]、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）頭頸癌治療指南（每年更新2版）[5]、英聯(lián)邦多學(xué)科口腔癌指南（2016年版）[6]等。除此以外，隨著OSCC術(shù)后病理診斷與預(yù)后相關(guān)性數(shù)據(jù)的更新，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推出的第8版癌癥分期手冊(cè)頭頸癌章節(jié)中，詳細(xì)介紹了新的OSCC臨床和病理分期更新內(nèi)容，為制定相應(yīng)治療方案提供了新的依據(jù)，其中重點(diǎn)介紹了原發(fā)病灶侵襲深度（depth of invasion，DOI；DOI是指腫瘤組織突破基底膜向下方結(jié)締組織內(nèi)侵襲的深度，而不是腫瘤厚度）和頸部淋巴結(jié)包膜外擴(kuò)展（extranodal extension，ENE；ENE是指轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)的腫瘤突破淋巴結(jié)包膜，侵襲至周圍軟組織）的定義和分期標(biāo)準(zhǔn)（表1、2），為OSCC治療方案的制定提供了參考依據(jù)。因此，通過對(duì)OSCC患者病理分期的更新，有助于制定最新的治療方案，使患者生存獲益。另外，在AJCC第8版癌癥分期手冊(cè)中，還介紹了與OSCC關(guān)系密切的口咽鱗狀細(xì)胞癌原發(fā)病灶人乳頭瘤病毒（human papil-loma virus，HPV）狀態(tài)檢測(cè)的更新內(nèi)容[7]，為部分OSCC患者的規(guī)范化診治提供了參考。

在規(guī)范化治診OSCC的實(shí)施過程中，執(zhí)行規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)操作流程（standard operating procedure，SOP）是制定診治方案、提高療效的重點(diǎn)。由于中國(guó)地域廣闊，醫(yī)療資源總體分布不太均衡，不同地域的規(guī)范化SOP培訓(xùn)存在一定差異，從而存在相同治療方案的治療效果不同的現(xiàn)象。因此，制定規(guī)范化的SOP本身，是保障治療效果的重要舉措。如何制定規(guī)范化的SOP？除了需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，還需要開展高質(zhì)量的臨床研究，提供高級(jí)別的臨床研究證據(jù)，來不斷完善現(xiàn)有的SOP。而來源于臨床問題的臨床研究，需遵循循證醫(yī)學(xué)原則，通過科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，其研究結(jié)果才能夠解答一些實(shí)際的臨床問題。隨著臨床研究的數(shù)量和質(zhì)量上的提升，最終會(huì)逐步完善現(xiàn)有的診治指南。當(dāng)然，培養(yǎng)既能擔(dān)當(dāng)臨床診療、又能開展臨床研究的?？漆t(yī)師，是目前迫在眉睫的任務(wù)，他們是實(shí)現(xiàn)規(guī)范化診治的中堅(jiān)力量。

針對(duì)現(xiàn)有的診治指南，無論是國(guó)內(nèi)的，還是國(guó)際的，存在一些值得進(jìn)一步探討的臨床問題，有待于開展臨床研究來解答。例如，在OSCC患者治療前的臨床檢查和分期階段，如何在治療前明確腫瘤的DOI和ENE，對(duì)患者的臨床分期至關(guān)重要，不同臨床分期的治療方案有所不同。為此，如何結(jié)合影像學(xué)檢查和體格檢查進(jìn)行綜合判斷，則需要臨床科室醫(yī)生和放射科醫(yī)生的通力合作。合理使用B超、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和/或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）等檢查方法，準(zhǔn)確判斷腫瘤原發(fā)病灶DOI和頸部淋巴結(jié)ENE的檢查結(jié)果，正確給出TNM分期。由于目前還沒有確切的中文指南進(jìn)行描述，因此，需要開展相關(guān)的臨床研究來提供證據(jù)。治療前的病理活檢除了常規(guī)蘇木素伊紅染色的病理檢查外，是否需要開展基因和蛋白水平的檢測(cè)，為后期開展個(gè)體化治療提供依據(jù)？也需要結(jié)合實(shí)際情況來開展臨床研究。

在患者的治療階段，目前也有一些臨床問題值得深入研究。比如，外科手術(shù)安全緣的確定，國(guó)內(nèi)外指南的描述并不是完全一致的，臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)也不盡相同，從腫瘤邊緣外0.5 cm到2.0 cm，各有各的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。如何從循證醫(yī)學(xué)角度提供充分的臨床證據(jù)，可以作為一個(gè)深入探討的外科和病理學(xué)問題，通過病理學(xué)和臨床隨訪研究，比較并得出合適的外科手術(shù)安全緣距離，以及相應(yīng)的后續(xù)治療方案。

對(duì)于臨床早期OSCC的患者手術(shù)方案來說，雖然已有高級(jí)別的臨床研究證據(jù)支持，推薦患者接受原發(fā)病灶的根治切除+選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)[8]。但是，臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)提出一些質(zhì)疑，比如針對(duì)原發(fā)病灶很小的cT1N0M0患者，頸部淋巴結(jié)采取嚴(yán)密觀察的方法也許更加合理，一方面可減少創(chuàng)傷，另一方面不降低治療效果。如果在嚴(yán)密隨訪過程中，一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，立即行淋巴結(jié)清掃手術(shù)，和/或術(shù)后輔助治療。另外，對(duì)于早期OSCC患者，頸部淋巴結(jié)在嚴(yán)密觀察基礎(chǔ)上，是否可以選擇二期頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的觀點(diǎn)，也是值得進(jìn)一步研究的臨床問題。

表 1 AJCC第8版口腔癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 The eighth edition AJCC TNM staging criteria for oral cancer

針對(duì)局部晚期可切除的OSCC，隨著最新藥物的研發(fā)和治療方案的優(yōu)化，能否在手術(shù)前采用藥物誘導(dǎo)治療，縮小腫瘤負(fù)荷，甚至使腫瘤完全消退，再接受手術(shù)為主的綜合治療，以整體提高療效[9]？也可通過開展前瞻性臨床研究來解答。在手術(shù)后的輔助治療方面，如何在不降低放療療效的基礎(chǔ)上，減少放療副作用；如何優(yōu)化術(shù)后輔助化療或者其他輔助治療方案，兼顧患者的生存率和生活質(zhì)量；如何使復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的OSCC患者獲得更多的治療機(jī)會(huì)[10-13]；這些都是臨床醫(yī)生面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。需通過設(shè)計(jì)并實(shí)施科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究來解答，優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案、完善現(xiàn)有的診治指南。就像NCCN指南中的描述，臨床試驗(yàn)可以向任何癌癥患者提供最佳治療，鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)[5]！

表 2 AJCC第8版口腔癌的TNM分期匯總Tab 2 The eighth edition AJCC TNM staging summary for oral cancer

2 OSCC的個(gè)體化診治

OSCC最近幾十年5年生存率方面沒有顯著提高的另一個(gè)原因，可能是人們對(duì)OSCC的發(fā)病機(jī)制和細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)還缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，沒有針對(duì)腫瘤患者的個(gè)體化特點(diǎn)制定相應(yīng)的診療方案。通過對(duì)OSCC患者個(gè)體化特性的解讀，包括基因水平、轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平等，在治療前進(jìn)行敏感藥物篩選或生物標(biāo)志物檢測(cè)，結(jié)合已有的臨床研究證據(jù)，開展個(gè)體化治療的前瞻性臨床研究，將對(duì)制定有效的個(gè)體化治療策略、整體提高治療水平、降低醫(yī)療成本具有重要意義。

如何實(shí)現(xiàn)OSCC患者的個(gè)體化診療？首先要對(duì)患者病情進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，根據(jù)現(xiàn)有的治療規(guī)范制定相應(yīng)的治療方案。其次，在盡可能的情況下，根據(jù)細(xì)胞和分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合已有的轉(zhuǎn)化研究成果，對(duì)照現(xiàn)有的治療方案，開展個(gè)體化治療的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以期獲得比現(xiàn)有治療方案療效更好的個(gè)體化治療方案，從而整體提高療效。例如，通過對(duì)OSCC患者生物標(biāo)志物的檢測(cè)和分析，為設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案提供重要參考參數(shù)，開展相應(yīng)的臨床研究，包括化療、靶向治療、免疫治療、放療等[14-18]。

近年來，廣大學(xué)者采用各種研究手段尋找OSCC潛在的生物標(biāo)志物，在探索它們?cè)谀[瘤發(fā)生發(fā)展中作用的同時(shí)，希望為腫瘤的早期診斷、預(yù)后預(yù)警和抗腫瘤藥物治療靶標(biāo)上尋找突破口。但遺憾的是，至今還沒有找到OSCC特異性的生物標(biāo)志物[14,16,19-20]。當(dāng)然，這也為探索生物標(biāo)志物指導(dǎo)OSCC個(gè)體化治療方案的轉(zhuǎn)化研究提供機(jī)遇與挑戰(zhàn)。針對(duì)這一機(jī)遇，尋找個(gè)體化治療生物標(biāo)志物的研究過程，一般先回顧性分析生物標(biāo)志物與臨床治療效果的關(guān)系，緊密結(jié)合已完成的隊(duì)列研究或隨機(jī)臨床對(duì)照研究，得到回顧性研究結(jié)果。雖然數(shù)據(jù)分析是回顧性的，但樣本收集可以是前瞻性的，即在患者接受治療前就收集好樣本。然后，根據(jù)回顧性分析的結(jié)果，設(shè)計(jì)新的生物標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化治療的前瞻性臨床研究，即在治療前檢測(cè)生物標(biāo)志物并隨機(jī)化入組，比較不同治療方案的預(yù)后，驗(yàn)證回顧性研究的結(jié)果。如果前瞻性臨床研究的結(jié)果與回顧性分析的結(jié)果一致，這樣的結(jié)果可以用來優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案、完善現(xiàn)有的診治指南。有利于實(shí)現(xiàn)OSCC患者在規(guī)范化治療理念基礎(chǔ)上，接受個(gè)體化治療，最終整體提高治療效果。

3 展望

OSCC患者的規(guī)范化和個(gè)體化診治，一直是國(guó)內(nèi)外患者、醫(yī)生和研究人員共同追求的目標(biāo)，在幫助患者選擇治療方案的時(shí)候，考慮到患者的個(gè)體化特點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)。在設(shè)計(jì)診治方案的過程中，需要強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作的作用，在可能的情況下，盡量鼓勵(lì)患者參加前瞻性臨床研究，以期達(dá)到更好的治療效果。在執(zhí)行治療方案的過程中，需要嚴(yán)格掌握規(guī)范化原則，使每個(gè)治療環(huán)節(jié)都按照SOP執(zhí)行。這樣才能整體提高治療效果、降低治療成本，不斷優(yōu)化和完善診治規(guī)范和指南。當(dāng)然，無論是規(guī)范化診治，還是個(gè)體化診治，都需要從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問題，經(jīng)過基礎(chǔ)研究的解釋和創(chuàng)新，再轉(zhuǎn)化成臨床研究，從而解決臨床問題。這個(gè)循環(huán)需要長(zhǎng)期堅(jiān)持下去，任重而道遠(yuǎn)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。