喻軼群，楊其蓮，沈春英，王曉娟，韓 冰

碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物在多重耐藥菌感染、需氧及厭氧菌混合感染及免疫缺陷病人感染等一系列重癥感染的治療中發(fā)揮著重要作用，但隨著碳青霉烯類(lèi)藥物臨床使用量逐年上升，革蘭陰性桿菌對(duì)其耐藥呈上升趨勢(shì)[1-3]。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，2019年全國(guó)三級(jí)醫(yī)院碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌(CRKP)的檢出率平均為26.05%，較2014年上升了13.5個(gè)百分點(diǎn)，碳青霉烯類(lèi)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)的平均檢出率更是高達(dá)78.35%。在下呼吸道感染中，碳青霉烯類(lèi)耐藥革蘭陰性桿菌是重要致病菌之一，特別是醫(yī)院相關(guān)性及反復(fù)感染治療等高危因素病人，CRKP和CRAB是常見(jiàn)致病菌[4]。另外，受制于微生物樣本送檢陽(yáng)性率低等因素，臨床存在許多經(jīng)碳青霉烯類(lèi)藥物經(jīng)驗(yàn)治療無(wú)效，高度懷疑碳青霉烯類(lèi)耐藥菌感染的下呼吸道感染病人。醫(yī)生在上述病人的抗感染治療中面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

替加環(huán)素是第一個(gè)用于臨床的甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，其通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用[5-6]。研究[7]表明，替加環(huán)素對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的革蘭陰性桿菌有著較好的抗菌活性。在使用替加環(huán)素治療碳青霉烯類(lèi)耐藥菌所致的下呼吸道感染時(shí)，臨床常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥，即加倍給藥劑量；同時(shí)，許多經(jīng)碳青霉烯類(lèi)藥物經(jīng)驗(yàn)治療無(wú)效，高度懷疑碳青霉烯類(lèi)耐藥菌感染的下呼吸道感染病人，也會(huì)采用加倍劑量的替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)治療，上述治療方案的有效性目前仍不明確統(tǒng)一。本文回顧性分析我院高劑量替加環(huán)素用于碳青霉烯類(lèi)治療無(wú)效的下呼吸道感染病人療效，旨在為尋找該類(lèi)病人的最佳抗感染治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)住院醫(yī)生信息系統(tǒng)收集病例信息，回顧性分析2017年11月至2019年11月，經(jīng)碳青霉烯類(lèi)藥物治療無(wú)效的下呼吸道感染病人85例，其中男66例，女19例；年齡39～92歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)具備下列條件，(1)有下呼吸道感染相關(guān)診斷，包括社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重、慢性支氣管炎急性加重、支氣管擴(kuò)張伴感染；(2)下呼吸道感染，相關(guān)標(biāo)本經(jīng)微生物送檢提示碳青霉烯耐藥菌，對(duì)替加環(huán)素敏感，且結(jié)果有臨床意義；或經(jīng)碳青霉烯類(lèi)藥物治療3 d以上，病人癥狀或體征無(wú)改善或惡化，在肺部影像學(xué)上有進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)免疫抑制狀態(tài)病人；(2) 腫瘤病人。根據(jù)替加環(huán)素用藥前是否有病原學(xué)證據(jù)，分為經(jīng)驗(yàn)治療組(26例)和目標(biāo)治療組(59例)，其中目標(biāo)治療組下分CRAB亞組(36例)和CRKP亞組(23例)。

1.2 治療方法 采用高劑量替加環(huán)素與另一種抗菌藥物聯(lián)合治療，其中，替加環(huán)素使用方案為：負(fù)荷劑量，首劑200 mg；維持劑量，每12 h 100 mg 。聯(lián)用抗菌藥物包括碳青霉烯類(lèi)、酶抑制劑復(fù)合制劑類(lèi)和其他類(lèi)，各品種具體使用方案為：美羅培南每8 h 1 g ；亞胺培南西司他汀每8 h 0.5 g；頭孢哌酮舒巴坦每8 h 3 g；哌拉西林舒巴坦每8 h 4.5 g；左氧氟沙星注射劑每天0.5 g；阿米卡星每天0.4 g；頭孢吡肟每12 h 2 g 。所有病例治療療程均超過(guò)7 d，入組病人均按照治療指南積極予以其他治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) (1)臨床療效：參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[8]，設(shè)定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床有效(癥狀和體征好轉(zhuǎn)，且在肺部影像學(xué)上改善或無(wú)進(jìn)展)和臨床無(wú)效(癥狀或體征無(wú)改善或惡化，在肺部影像學(xué)上有進(jìn)展而需要更換其他抗菌藥物，或病人因感染死亡)；(2)炎癥標(biāo)志物檢測(cè)：所有病人在給予替加環(huán)素聯(lián)合治療前及治療后7 d分別檢測(cè)外周血白細(xì)胞(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)。

1.4 臨床療效相關(guān)因素的logistic回歸分析 以臨床療效(有效=1，無(wú)效=0)作為因變量，以年齡、性別(男=1，女=0)、是否有高血壓(有=1，無(wú)=0)、是否有糖尿病(有=1，無(wú)=0)、是否有心臟疾病(有=1，無(wú)=0)、是否有慢性呼吸系統(tǒng)疾病(有=1，無(wú)=0)、是否有神經(jīng)系統(tǒng)疾病(有=1，無(wú)=0)、入院后病情評(píng)估(重癥=1，非重癥=0)、聯(lián)用藥物類(lèi)別(碳青霉烯類(lèi)=0，酶抑制劑復(fù)合制劑類(lèi)=1，其他類(lèi)=2)作為自變量，分析臨床療效相關(guān)的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 各組病人一般資料比較 經(jīng)驗(yàn)治療組、CRAB組及CRKP組的年齡、性別、重癥比例以及高血壓、糖尿病、心臟疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病率之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 各組一般資料的比較[n；百分率(%)]

2.2 各組替加環(huán)素臨床療效比較 CRAB組和CRKP組的高劑量替加環(huán)素臨床有效率均高于經(jīng)驗(yàn)治療組(P<0.05和P<0.01)。CRAB組和CRKP組的高劑量替加環(huán)素臨床有效率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 各組高劑量替加環(huán)素臨床療效比較[n；百分率(%)]

2.3 各組病人替加環(huán)素治療前后炎癥指標(biāo)的比較 在高劑量替加環(huán)素治療前，經(jīng)驗(yàn)治療組、CRAB組和CRKP組3組的WBC與CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而CRAB組的PCT水平均高于其他2組(P<0.05和P<0.01)；在給予以高劑量替加環(huán)素為基礎(chǔ)的抗感染治療方案后，與治療前比較，CRAB組和CRKP組的WBC、CRP、PCT均有不同程度的下降(P<0.05)，而經(jīng)驗(yàn)治療組僅CRP下降(P<0.05)，WBC及PCT在治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 各組高劑量替加環(huán)素治療前后炎癥指標(biāo)的比較

2.4 臨床療效相關(guān)因素的logistic回歸分析 logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，是否重癥對(duì)臨床療效的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、性別、是否有高血壓、糖尿病、心臟疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及替加環(huán)素聯(lián)用藥物類(lèi)別對(duì)臨床療效的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 臨床有效率相關(guān)因素的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果表明，對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物治療無(wú)效的下呼吸道感染病人，給予以高劑量替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療具有較好的抗感染療效，其中針對(duì)CRAB和CRKP感染的目標(biāo)治療具有更為顯著的抗感染療效。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)病人是否為重癥對(duì)抗感染治療的臨床有效率有顯著影響。

替加環(huán)素藥品說(shuō)明書(shū)推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量是首劑負(fù)荷100 mg，繼而每12 h 50 mg 維持，近年來(lái)相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)及技術(shù)文件，推薦對(duì)碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌(CRAB及CRKP等)引起的嚴(yán)重下呼吸道感染，可將高劑量替加環(huán)素作為可選治療方案之一，即首劑200 mg，繼而每12 h 100 mg維持[9-10]。DE PASCALE等[11]開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究中，高劑量替加環(huán)素治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)，臨床治愈率(高劑量組57.5%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組33.3%)和微生物根除率(高劑量組57.1%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組30.4%)更高。另一項(xiàng)回顧性病例研究[12]表明，對(duì)碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，高劑量替加環(huán)素治療有較高的臨床成功率(高劑量組65.0%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組18.2%)和較低的ICU死亡率(高劑量組30.0%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組72.7%)。本文發(fā)現(xiàn)對(duì)CRAB及CRKP引起下呼吸道感染病人，給予高劑量替加環(huán)素聯(lián)合治療方案后，WBC、CRP、PCT等炎癥標(biāo)志物均顯著下降，且臨床有效率分別為63.89%和73.91%，這與上述研究結(jié)果基本一致，提示對(duì)于下呼吸道感染病人，在針對(duì)CRAB及CRKP目標(biāo)治療時(shí)，可考慮將高劑量替加環(huán)素聯(lián)合治療方案作為備選。

由于臨床微生物樣本送檢的陽(yáng)性率有限[13]，在抗感染實(shí)踐中，經(jīng)驗(yàn)治療占有重要地位。本研究發(fā)現(xiàn)高劑量替加環(huán)素聯(lián)合治療方案對(duì)碳青霉烯類(lèi)治療無(wú)效的下呼吸道感染病人經(jīng)驗(yàn)使用是有效的，經(jīng)驗(yàn)治療組的臨床有效率為30.77%，但顯著低于目標(biāo)治療組?？赡艿脑虬ǎ?1)致病菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的同時(shí)，對(duì)替加環(huán)素也耐藥；(2)替加環(huán)素及聯(lián)用藥物未能有效覆蓋病人致病菌，如銅綠假單胞菌、變形桿菌屬等。RAMIREZ等[14]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，高劑量替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)治療醫(yī)院獲得性肺炎的臨床有效率高達(dá)85%，與本研究數(shù)據(jù)有明顯差異，原因是該研究中替加環(huán)素為初始治療，同時(shí)治療過(guò)程中明確為銅綠假單胞菌感染的病人被剔除。盡管如此，考慮到碳青霉烯類(lèi)經(jīng)驗(yàn)治療無(wú)效的下呼吸道感染病人，如未能進(jìn)一步獲得病原學(xué)及藥敏結(jié)果，可供方案調(diào)整的藥物選擇十分有限，替加環(huán)素仍是重要的備選藥物。

替加環(huán)素聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療，同時(shí)能延緩耐藥性產(chǎn)生[15-18]，但聯(lián)合治療方案多種多樣，各方案之間的療效優(yōu)劣目前暫無(wú)依據(jù)可循。本研究將替加環(huán)素聯(lián)用抗感染藥物類(lèi)別作為臨床有效率的潛在影響因素納入logistic回歸分析中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素聯(lián)用的抗菌藥類(lèi)別，并不影響本研究的臨床有效率。需要指出的是，上述結(jié)果并不能提示替加環(huán)素各聯(lián)合治療方案，在療效上沒(méi)有差異，而只能表明，在本研究設(shè)計(jì)中，替加環(huán)素聯(lián)合治療方案未成為影響因素。

碳青霉烯類(lèi)無(wú)效的下呼吸道感染治療，是臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一，本研究提示以高劑量替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，可能是理想的備選方案，由于目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床研究數(shù)量有限，且以回顧性研究為主，故仍需更多高質(zhì)量臨床研究來(lái)確證。