姚 彤

(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，江蘇 連云港 222000)

甲磺酸伊馬替尼是由瑞士諾華公司開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，臨床上用于治療慢性髓細胞白血病(CML)。

圖1 伊馬替尼結構Fig.1 The Chemical structure of imatinib

伊馬替尼是甲磺酸伊馬替尼的母核，屬于酰胺類化合物，多篇文獻曾報道其合成[1-4]，但通過4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸(伊馬替尼酸)和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊馬替尼胺)進行酰胺化反應得到較為常見。伊馬替尼酰胺化反應有多種方法，方法一：伊馬替尼酸和伊馬替尼胺在有機溶劑中和吡啶的催化下，于50～90 ℃下滴加亞磷酸酯反應得到伊馬替尼[5]；方法二：在縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺催化下，伊馬替尼酸和伊馬替尼胺縮合制備得到伊馬替尼[6]；方法三：伊馬替尼酸和氯化亞砜在回流反應后抽濾得到伊馬替尼酰氯，伊馬替尼酰氯作為中間體與伊馬替尼胺在吡啶中反應得到伊馬替尼[7-9]。

本文綜合參考以上文獻，以伊馬替尼酸和伊馬替尼胺(N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶)為原料，采用氯化亞砜作為氯代試劑，通過一鍋煮方法合成了伊馬替尼，該方法生產(chǎn)成本低、條件溫和、節(jié)能環(huán)保、操作方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實 驗

1.1 反應方程式儀器與試劑

圖2 反應方程式Fig.2 The synthesis route of imatinib

1.2 儀器與試劑

儀器： WRS-1B 數(shù)字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；核磁共振儀 (四甲基硅烷為內(nèi)標)，德國 Bruker-Daltonik公司；DF-101S型集熱式磁力加熱攪拌器，河南鞏義市予華儀器有限責任有限公司。

試劑：伊馬替尼酸(工業(yè)品)；伊馬替尼胺、氯化亞砜、草酰氯、三氯化磷、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、三乙胺(以上試劑均為AR)。

1.3 實驗步驟

在1000 mL的三口瓶上安裝好機械攪拌器、溫度計和回流冷凝器，加入31.6 g(100 mmol)伊馬替尼酸和三乙胺22.2 g(220 mmol)，而后加入900 mL二氯甲烷，室溫攪拌反應，反應40 min后，加入13.0 g (110 mmol)氯化亞砜繼續(xù)室溫反應4 h，TLC檢測反應完全時加入25.0 g(90 mmol)伊馬替尼胺和22.2 g(220 mmol)三乙胺，繼續(xù)室溫反應6～8 h后，HPLC檢測反應，直至伊馬替尼胺完全反應，抽濾，所得濾餅用20%稀鹽酸溶解，而后用20%氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH值為9～10，再加入無水乙醇50 mL，攪拌析晶，抽濾，水洗濾餅，干燥，得40.7 g 伊馬替尼粗品，產(chǎn)品收率為91.6%，純度為99.3%(HPLC面積歸一化法)。

2 結果與討論

2.1 氯代試劑種類對反應的影響

首先以伊馬替尼酸為原料，對其氯代反應條件進行優(yōu)化。固定反應條件：n(伊馬替尼酸):n(氯代試劑)=1.0:1.2，反應溫度為室溫(10～30 ℃)，反應溶劑為二氯甲烷。結果見表1。

表1 不同氯代試劑對產(chǎn)品收率和純度的影響Table 1 The impact of different chlorination agents on the yield and purity of imatinb

從表1可以看出，當氯代試劑為三氯化磷時，反應收率為85.6%，氯代試劑為草酰氯時，反應收率僅為67.8%，而用氯化亞砜反應時，反應收率高達91.3%，且用氯化亞砜反應后產(chǎn)品中不會引入雜質，反應副產(chǎn)物為氯化氫和二氧化硫，不會影響產(chǎn)品質量，用三氯化磷時，產(chǎn)品中會殘留磷酸鹽。因此，氯代試劑選氯化亞砜。

2.2 氯化亞砜用量對反應的影響

固定反應條件：氯代試劑為氯化亞砜，反應溫度為室溫(10～30 ℃)，反應溶劑為二氯甲烷。氯化亞砜用量對反應收率影響較大，本研究對比不同氯化亞砜比例對產(chǎn)品質量和收率的影響。結果見表2。

表2 氯化亞砜用量對純度和收率的影響Table 2 The impact of different amount of thionyl chloride on the yield and purity of imatinib

從表2可看出，當氯代試劑用量為伊馬替尼酸的1.2～1.4當量時，產(chǎn)品收率均能達到91%左右，而氯化亞砜用量為1.0當量和1.6當量時，產(chǎn)品收率均低于90%，從成本和收率綜合考慮，選取1.2當量為最佳用量。

2.3 反應溶劑對反應的影響

在其他反應條件不變情況下，改變有機溶劑類型，反應結果見表三。當反應溶劑為二氯甲烷時，收率可達到91.7%，當溶劑為三氯甲烷時，收率為90.8%，而當反應溶劑為正己烷時，反應收率僅僅為70.4%。二氯甲烷和三氯甲烷極性相近，雖兩者收率接近，但用三氯甲烷時，一方面生產(chǎn)成本較高；另一方面，用三氯甲烷生產(chǎn)時，溶劑毒性較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；而正己烷極性較小，不能很好溶解反應物料，因此反應收率極低。

表3 不同溶劑對收率和純度的影響Table 3 The impact of different solvents on the yield and purity of imatinib

2.4 反應溫度對反應的影響

一般反應隨反應溫度的升高，反應速度明顯加快，但在用氯化亞砜做反應溶劑時，反應溫度為10 ℃、30 ℃和50 ℃時，反應10～12 h均以較高收率得到伊馬替尼，不同溫度反應時收率和時間差異不大，考慮到節(jié)能環(huán)保，最終選擇該反應溫度為10～30 ℃。

表4 不同溫度對反應收率和純度的影響Table 4 The impact of different reaction temperature on the yield and purity of imatinib

3 結 論

本論文研究了“一鍋煮”法合成伊馬替尼的新工藝，結論如下。

(1)在氯化亞砜、草酰氯和三氯化磷三個氯代試劑中，氯化亞砜在該反應中活性最好，室溫下即可將伊馬替尼酸徹底氯代，產(chǎn)品收率高，且反應后無磷酸等雜質殘留；

(2)通過反應投料比實驗發(fā)現(xiàn)，n(伊馬替尼酸):n(氯代試劑)=1.0:1.2，反應收率最優(yōu)，能達到91.3%；

(3)通過對二氯甲烷、三氯甲烷和正己烷三個溶劑的篩選，發(fā)現(xiàn)用二氯甲烷反應時收率最高，安全、環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

(4)用氯化亞砜做氯代試劑、二氯甲烷做反應溶劑時，室溫(10～30 ℃)下即可以較高收率得到伊馬替尼。