徐應(yīng)軍

3.3 研究目的及優(yōu)缺點(diǎn)

3.3.1 研究目的

3.3.1.1 檢驗(yàn)病因假設(shè)

病例對(duì)照研究屬于分析性研究，其主要作用是對(duì)描述性研究獲得的病因假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)的基礎(chǔ)是分析因素與疾病之間是否存在聯(lián)系，當(dāng)病例組與對(duì)照組某個(gè)或某些因素暴露程度不同，如果統(tǒng)計(jì)學(xué)證明不是偶然機(jī)會(huì)造成的，那么就認(rèn)為假設(shè)成立，即暴露與疾病有聯(lián)系，否則假設(shè)不成立，暴露與疾病無(wú)聯(lián)系。病例對(duì)照研究中，當(dāng)?shù)玫郊僭O(shè)不成立的結(jié)論時(shí)具有肯定意義，即因素與疾病之間不存在因果關(guān)系;但當(dāng)假設(shè)成立時(shí)沒有肯定意義，只能說(shuō)明二者因果關(guān)系在假設(shè)的基礎(chǔ)上又進(jìn)了一步，需要進(jìn)行前瞻性研究的驗(yàn)證。

3.3.1.2 篩選危險(xiǎn)因素 病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)的一個(gè)特點(diǎn)是可以同時(shí)對(duì)多個(gè)因素進(jìn)行分析，首先經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)將那些有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系的因素篩選出來(lái)，再將那些因偏倚造成的虛假聯(lián)系和非生物性效應(yīng)的純數(shù)字關(guān)系的因素排除，剩余的就是該病的危險(xiǎn)因素。篩選危險(xiǎn)因素是疾病預(yù)防與控制的重要環(huán)節(jié)。

3.3.1.3 快速發(fā)現(xiàn)問(wèn)題

病例對(duì)照研究是從“果”（疾?。┏霭l(fā)，探尋過(guò)去的“因”，只要有病例存在，收集數(shù)據(jù)就可分析出結(jié)果，甚至當(dāng)天或當(dāng)時(shí)就可解決問(wèn)題，因此對(duì)于急需探明原因的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，病例對(duì)照研究是首選方法之一。例如集體性食物中毒時(shí)，那些病例食用過(guò)，而對(duì)照沒有食用過(guò)的食物，最有可能是毒物的載體。

3.3.2 優(yōu)缺點(diǎn)

病例對(duì)照研究的優(yōu)缺點(diǎn)是相對(duì)現(xiàn)況研究和隊(duì)列研究而言。

3.3.2.1 優(yōu)點(diǎn)

1）出結(jié)果快：病例對(duì)照研究調(diào)查的事件是已經(jīng)存在的，如疾病已經(jīng)確診，不需要等待，節(jié)省時(shí)間，是快速研究方法之一，在暴發(fā)調(diào)查、突發(fā)事件調(diào)查中常用。

2）可行性好：尤其是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究更加容易組織實(shí)施，而且投入相對(duì)較少。

3）適用于罕見疾病的研究：病例對(duì)照研究是直接找病例作為研究的對(duì)象，不像現(xiàn)況研究和隊(duì)列研究那樣，從觀察人群中產(chǎn)生，越是罕見的疾病，觀察的人群越龐大，例如在隊(duì)列研究中，如果某病的發(fā)病率為1/10萬(wàn)，那么僅僅調(diào)查10個(gè)病人就需要觀察100萬(wàn)人，這是幾乎不可能做到的。因此對(duì)于某些罕見疾病的研究，病例對(duì)照研究可能是唯一的方法。在Herbst經(jīng)典研究范例中僅用了8個(gè)病例，就獲得成功，是典型的案例。

4）探索性：因?yàn)椴±龑?duì)照研究可以同時(shí)探討多個(gè)因素與一種疾病的關(guān)系，因此雖為分析性方法，同時(shí)可進(jìn)行病因的探索性研究，即可進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，同時(shí)又是進(jìn)一步假設(shè)的基礎(chǔ)。

3.3.2.2 缺點(diǎn)

1）不能計(jì)算發(fā)病率、患病率、死亡率：病例對(duì)照研究的病例和對(duì)照是分別選來(lái)的，沒有分子和分母的關(guān)系，因此不能計(jì)算類似發(fā)病率、患病率、死亡率等重要指標(biāo)，不能評(píng)價(jià)疾病對(duì)人群健康的影響及其損害程度。

2）不能證明因果關(guān)系的時(shí)序性：因?yàn)橄取肮焙蟆耙颉钡脑O(shè)計(jì)，所觀察到的因素與疾病的關(guān)系，有可能是由于患病導(dǎo)致的某種暴露的出現(xiàn)，例如在煤礦工人叁期矽肺發(fā)病因素的研究中，發(fā)現(xiàn)結(jié)核病與叁期矽肺關(guān)系十分密切，幾乎達(dá)到100%，而壹期、貳期矽肺患者較少。對(duì)于這個(gè)結(jié)果出現(xiàn)兩種解釋，一是結(jié)核感染會(huì)加速矽肺的晉期，由壹期、貳期迅速發(fā)展為叁期;另一種解釋是叁期矽肺，肺組織嚴(yán)重破壞，更容易感染結(jié)核。孰為因果，病例對(duì)照研究不能給出答案。

3）出現(xiàn)偏倚的環(huán)節(jié)較多：由于病例與對(duì)照是單獨(dú)選來(lái)，并非一個(gè)完整人群的兩個(gè)部分，因此外部影響因素難以完全控制，出現(xiàn)混雜偏倚機(jī)會(huì)增大;由于獲取信息是回顧過(guò)去，數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠信性難以保障，信息偏倚比較嚴(yán)重。

4）不適合人群暴露率低的因素的研究：因素的暴露率低需要的樣本量大。

3.4 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施步驟

3.4.1 設(shè)計(jì)思路及技術(shù)要點(diǎn)

3.4.1.1 技術(shù)路線

病例對(duì)照研究過(guò)程的主要環(huán)節(jié)及流程圖1。

3.4.1.2 技術(shù)要點(diǎn)

1）病例與對(duì)照選擇：在病例對(duì)照研究中，雖然不刻意追求研究對(duì)象的代表性，但病例與對(duì)照的可比性是必須要保證的。

2）研究因素：病例對(duì)照研究的主要目的是篩查危險(xiǎn)因素，因此確定研究因素，制定調(diào)查表問(wèn)卷，是病例對(duì)照研究的一項(xiàng)重要任務(wù)，關(guān)系到研究的質(zhì)量、水平和成敗。

3）偏倚控制：病例對(duì)照研究與其他類型的研究方法比較更容易出現(xiàn)偏倚，因此，采取有效措施識(shí)別與控制偏倚，保證研究質(zhì)量，是病例對(duì)照研究的關(guān)鍵技術(shù)。

3.4.2設(shè)計(jì)內(nèi)容與實(shí)施步驟

3.4.2.1 選題

根據(jù)現(xiàn)況調(diào)查提出的假設(shè)，在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上確定研究的選題。

3.4.2.2 病例選擇

當(dāng)研究的題目確定下來(lái)，病例選擇是病例對(duì)照研究的第一步，病例選擇步驟如下：

1）病例來(lái)源：以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究是在醫(yī)院選擇病例，這種方法選擇病例方便，容易取得病例的配合，通過(guò)病歷可以獲得準(zhǔn)確的臨床信息，使研究的成本及難度大大降低，但這種病例的代表性差，容易出現(xiàn)選擇偏倚;以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究是在社區(qū)選擇病例，這種方法雖然選擇病例的難度大，但可以明確源人群（source population）即產(chǎn)生病例的人群，研究樣本有較好的代表性。

在設(shè)計(jì)時(shí)具體選擇哪種方法，要根據(jù)研究者的能力和目的，如果不是為了把研究結(jié)果推論到一般人群，如果研究者沒有足夠的投入開展人群的研究，可以在醫(yī)院選擇病例，這時(shí)更多關(guān)注的不是代表性，而是病例組與對(duì)照組的可比性。

2）病例的定義：病例的定義應(yīng)該包括疾病的名稱、診斷的標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)間、地點(diǎn)等信息。定義中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)盡量采用國(guó)際或國(guó)內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)，便于被他人接受和進(jìn)行相互比較。

3）納入與排除條件：為了保證入選的病例具有相同的性質(zhì)，排除特殊因素對(duì)病例的干擾作用，需要對(duì)病例的一些特征進(jìn)行限定。另外病例對(duì)照研究不一定是對(duì)患病的全體進(jìn)行研究，可以是自己感興趣的某種類型或某個(gè)人群，因此也需要對(duì)某些因素進(jìn)行限定，例如患病部位、病理類型、患病時(shí)間、并發(fā)癥、治療史等，或?qū)Ψ茄芯恳蛩兀ㄍ獠恳蛩兀┘右韵薅?，如年齡、性別、民族等。在病因?qū)W研究時(shí)，病例最好為新發(fā)病人。

4）病例選擇程序：即選擇病例的具體方法，如怎樣發(fā)現(xiàn)病例、如何核實(shí)診斷、由誰(shuí)確定入選與排除、怎樣確保無(wú)遺漏和降低無(wú)應(yīng)答等的具體操作程序。

3.4.2.3 對(duì)照選擇

在病例對(duì)照研究中，對(duì)照的意義十分重要，許多時(shí)候選擇對(duì)照的難度大于選擇病例。對(duì)照的代表性及可比性直接影響研究的結(jié)果，從某種意義上講，對(duì)照選擇是否合適關(guān)系研究的質(zhì)量和水平。理想的對(duì)照應(yīng)該是能夠代表產(chǎn)生病例的源人群，對(duì)照組的危險(xiǎn)因素暴露率應(yīng)該能夠代表源人群的該因素的暴露水平。對(duì)照選擇的步驟如下：

（1）對(duì)照來(lái)源：不同來(lái)源的對(duì)照，研究的結(jié)論是不同的。對(duì)照的來(lái)源有：

1）醫(yī)療機(jī)構(gòu)：以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，可在產(chǎn)生病例的同一所醫(yī)院中選擇確診為其他疾病的患者為對(duì)照，這種對(duì)照選擇方便，容易實(shí)施，但選擇偏倚較大，而且不能代表源人群。因此，在醫(yī)院選擇對(duì)照時(shí)更多關(guān)注的是與病例的可比性。

2）社區(qū)人群：利用隨機(jī)抽樣的方法在社區(qū)無(wú)該病或健康人群中選擇對(duì)照組，這種對(duì)照代表性較好，但與病例組的可比性不易控制。

3）病例的鄰居：在病例生活的鄰居中選擇未患該病的人為對(duì)照，這種對(duì)照可以排除生活環(huán)境的混雜影響。

4）病例的親友：將病例的配偶、同胞、親戚、同學(xué)、同事中無(wú)該病的人選為對(duì)照，可以觀察來(lái)自環(huán)境與遺傳方面的作用。

在實(shí)際研究中，對(duì)照多在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中選，而一些大規(guī)模的研究選擇人群對(duì)照，鄰居和親友對(duì)照多用于匹配設(shè)計(jì)。

（2）對(duì)照定義：對(duì)照定義包括類別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)間、地點(diǎn)等信息，類別是指健康人或具體哪種疾病的患者，此時(shí)對(duì)照也必須有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了降低選擇偏倚，在一次病例對(duì)照研究中可以設(shè)置多組對(duì)照，例如肺癌的研究，在醫(yī)院可以選其他癌癥患者為第一組對(duì)照，再選非癌癥疾病患者為另一組對(duì)照，分別進(jìn)行分析;也可以設(shè)計(jì)在醫(yī)院選擇一組對(duì)照，人群中選擇一組對(duì)照。多組對(duì)照設(shè)計(jì)不僅可以對(duì)疾病的危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)更加深入和全面，而且可以判斷對(duì)照有無(wú)選擇偏倚。

（3）納入與排除條件：為了保持與病例組的可比性，根據(jù)病例的某些要求限定對(duì)照組的一些外部特征，如年齡、性別等。另外對(duì)照中還應(yīng)排除那些與所研究的疾病具有共同病因或共同發(fā)病機(jī)制的疾病，或身患多種疾病的人，或可能因與暴露因素有關(guān)的疾病入院的患者，例如肺癌研究，不能以慢性支氣管炎患者為對(duì)照。

（4）匹配條件：如果選擇匹配設(shè)計(jì)，需要制定匹配條件及匹配方式。

（5）對(duì)照選擇程序：與病例選擇一樣，對(duì)照選擇也需要按照嚴(yán)格設(shè)計(jì)的程序和方法進(jìn)行，不能隨意或盲目進(jìn)行。

匹配設(shè)計(jì)的對(duì)照選擇程序是每確定1例病例后，立即根據(jù)匹配條件和匹配的個(gè)體數(shù)，在規(guī)定的人群中選擇適合的對(duì)照，與病例組成分析的對(duì)子。

成組設(shè)計(jì)的對(duì)照是獨(dú)立完成的，但是選擇的過(guò)程需要設(shè)計(jì)清楚，最好與病例選擇同步進(jìn)行。以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，需要按照隨機(jī)抽樣的方法選擇對(duì)照。如果涉及的人口比較廣泛，可以根據(jù)病例的某些特征在限定范圍內(nèi)抽樣選取，例如在產(chǎn)生病例的周圍，年齡接近、性別相同的人群中抽取。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，如果是利用既往住院患者病歷資料，則可以根據(jù)病例的數(shù)量計(jì)算抽樣比例（病例數(shù)/總患者數(shù)），采取系統(tǒng)隨機(jī)的方法選擇對(duì)照;如果是利用新住院的病例，則可根據(jù)每周獲得的病例數(shù)，確定每周選擇對(duì)照的數(shù)量及方法。

3.4.2.4 樣本量估計(jì)

當(dāng)研究的顯著性水平α和把握度1-β確定后，影響病例對(duì)照研究樣本量的因素有①危險(xiǎn)因素在人群中的暴露率，暴露率越低，所需要的樣本量越大;②危險(xiǎn)因素預(yù)期的相對(duì)危險(xiǎn)度（OR），OR值越大，所需要的樣本量越小。樣本量可以通過(guò)公式計(jì)算，或查表獲得。成組設(shè)計(jì)常用的計(jì)算公式如下：

式中n為病例組人數(shù)，對(duì)照組的人數(shù)可以等于或大于病例組，當(dāng)α和β一定時(shí)zα、zβ是常數(shù)，可由標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布界值表查得。P1是病例組某個(gè)因素的暴露率，P0是對(duì)照組該因素的暴露率，P0可以根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的人群暴露率，或預(yù)調(diào)查獲得的對(duì)照人群的暴露率來(lái)估計(jì)，P1可根據(jù)公式計(jì)算。

式中OR（或RR）是某暴露因素的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）的估計(jì)值，也需要根據(jù)文獻(xiàn)或預(yù)調(diào)查獲得。

例如，吸煙與心血管病關(guān)系的病例對(duì)照研究，預(yù)期吸煙者心血管病的OR=2.6，人群吸煙率P0=30%，當(dāng)α=0.05，β=0.10時(shí)：

P1=（2.6×0.3）/（1+0.3×1.6）=0.527

n=2×0.414×0.586×（1.96+1.28）2/（0.527-0.3）2=99（人）

即每組需要調(diào)查99人。

3.4.2.5 研究因素選擇

病例對(duì)照研究的目的之一是篩選危險(xiǎn)因素，因此選擇研究因素、擬定調(diào)查表是病例對(duì)照研究一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。選擇研究因素的原則是①包括一切可疑的危險(xiǎn)因素和可能的混雜因素;②盡可能的采用量化和客觀的測(cè)量方法。

3.4.2.6 擬制調(diào)查表

將選定研究因素，按照問(wèn)卷設(shè)計(jì)要求制定調(diào)查表，列入到問(wèn)卷中的每個(gè)因素必須有明確的定義和測(cè)量的方法。

3.4.2.7調(diào)查與測(cè)量方法

調(diào)查表中大部分內(nèi)容是通過(guò)調(diào)查員詢問(wèn)病例與對(duì)照獲得，部分可通過(guò)查閱歷史資料和臨床檢驗(yàn)、檢測(cè)獲得。在調(diào)查過(guò)程中，病例與對(duì)照必需采用同樣的問(wèn)卷和同樣的方式方法調(diào)查，而且每個(gè)調(diào)查員完成的病例與對(duì)照的比例相同，確保調(diào)查的質(zhì)量和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確。如果需要檢驗(yàn)和檢測(cè)收集資料，設(shè)計(jì)時(shí)要確定使用的儀器設(shè)施、試劑、操作方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);需要查閱歷史資料的，需要明確資料的來(lái)源和記錄方法。

3.5 資料的整理與分析

3.5.1 資料錄入與整理

將經(jīng)過(guò)核實(shí)和整理過(guò)的每份問(wèn)卷的數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)文件。

3.5.2 樣本的描述性分析

3.5.2.1 基本特征描述

分別計(jì)算病例組與對(duì)照組在年齡、性別、職業(yè)等人口學(xué)特征方面的構(gòu)成，以及兩組各自疾病的類型、種類、病期等的構(gòu)成。描述和分析究對(duì)象的特征，以便推測(cè)本次研究結(jié)果的適用范圍。

3.5.2.2均衡性分析

在成組設(shè)計(jì)時(shí)，需要對(duì)一些研究因素以外的，而且可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生干擾作用的因素，如年齡、性別等，進(jìn)行病例組與對(duì)照組之間構(gòu)成的比較分析，如果統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組間構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則認(rèn)為該因素組間均衡可比，該因素對(duì)研究結(jié)果的影響可以忽略;如果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則認(rèn)為該因素組間不均衡，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，需要在分析時(shí)采取措施加以校正，如分層分析。匹配設(shè)計(jì)時(shí)，主要的因素已經(jīng)被控制，可以不進(jìn)行均衡性分析。

3.5.3 危險(xiǎn)因素分析

3.5.3.1 擬制分析表格

將要分析的因素按照暴露的有無(wú)或暴露的程度分類制定分析表格，成組設(shè)計(jì)時(shí)最基本的分析表格形式見表1。

3.5.3.2 分析內(nèi)容及指標(biāo)

1）暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)：回答暴露與疾病是否有聯(lián)系的依據(jù)是 檢驗(yàn)，如果病例組與對(duì)照組的暴露程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，則暴露與疾病之間無(wú)關(guān)聯(lián);如果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且病例組的暴露程度大于對(duì)照組，則認(rèn)為有關(guān)聯(lián)，暴露是危險(xiǎn)的;相反，對(duì)照組的暴露程度大于病例組，也認(rèn)為有關(guān)聯(lián)，但暴露是有意的。對(duì)于四格表資料常用的檢驗(yàn)公式為：

自由度為1，當(dāng) ≥3.84，P≤0.05，則差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時(shí)暴露與疾病之間存在關(guān)聯(lián)，否則不存在關(guān)聯(lián)。

2）暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度：如果 檢驗(yàn)證實(shí)暴露與疾病存在關(guān)聯(lián)，需要估計(jì)二者關(guān)聯(lián)的密切程度，即關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。表示因素間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)是相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk， RR），即暴露人群的發(fā)病率與非暴露人群的發(fā)病率的比值。但是病例對(duì)照研究不能計(jì)算發(fā)病率，因此不能直接計(jì)算RR值，這也是病例對(duì)照研究的局限性之一。根據(jù)數(shù)學(xué)推理，比值比（odds ratio， OR），即病例組和對(duì)照組暴露比值之比，可以替代RR，尤其是疾病的患病率或發(fā)病率較低時(shí)（小于5%），OR可以在病例對(duì)照研究中表示暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度。

根據(jù)表3-7可知，病例組的暴露比值為：

對(duì)照組的暴露比值為：

比值比為：

OR的含義與RR值完全一致，表示暴露者的疾病危險(xiǎn)性是非暴露者的多少倍，當(dāng)OR=1時(shí)，病例與疾病無(wú)關(guān)聯(lián);當(dāng)OR>1時(shí)，暴露增加疾病危險(xiǎn)性，此時(shí)OR值越大，危險(xiǎn)性越大，暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大;當(dāng)OR<1時(shí)，暴露減少疾病危險(xiǎn)性，此時(shí)OR值越小，危險(xiǎn)性越低，暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。當(dāng)然，是否OR=1，取決于 檢驗(yàn)，只有當(dāng) 檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，OR≠1，才能根據(jù)OR值的大小判斷關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。

3）暴露與疾病關(guān)聯(lián)的范圍：OR值是根據(jù)一個(gè)樣本對(duì)暴露與疾病聯(lián)系強(qiáng)度做出的點(diǎn)估計(jì)值，進(jìn)一步可以根據(jù)抽樣誤差，進(jìn)行區(qū)間估計(jì)，即總體OR值的范圍，通常以95%的可信區(qū)間表示。區(qū)間估計(jì)可以采用Meittnen卡方值法，其公式為：

在此區(qū)間內(nèi)如果包含1，例如0.8～1.2，則暴露與疾病無(wú)關(guān)聯(lián)，否則為有關(guān)聯(lián)，例如0.6～0.9或1.2～1.8，這個(gè)結(jié)果與 檢驗(yàn)完全一致，不會(huì)出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象。

3.5.3.3 示例

一項(xiàng)關(guān)于收縮壓與心急梗死關(guān)系的病例對(duì)照研究資料見表2。

1）χ2檢驗(yàn)確定是否有關(guān)聯(lián)

χ2=（145×249-135×178）×707/（323×384×280×427）=6.95

因?yàn)棣?>6.63，P<0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明收縮壓與心肌梗死有關(guān)聯(lián)。

2）計(jì)算OR值判斷關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度

OR=（145×249）/（135×178）=1.50

表明收縮壓高于140mmHg的人心肌梗死的危險(xiǎn)性是低于140mmHg人的1.5倍，收縮壓是心肌梗死的危險(xiǎn)因素。

3）計(jì)算OR 95%可信區(qū)間

OR95%CI==1.11～2.03

區(qū)間不包含1，收縮壓與心肌梗死有關(guān)聯(lián)。

（未完待續(xù)）