靳夢(mèng)亞，李志遠(yuǎn)，曹俊嶺，白 潔，劉紅霞

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100078； 2.北京積水潭醫(yī)院中藥房，北京 100035)

中藥注射劑的安全性問題一直受到廣泛的關(guān)注。2009年出現(xiàn)了雙黃連注射液、清開靈注射液、炎琥寧注射液及穿琥寧注射液等多起不良事件，2017年國(guó)家藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測(cè)中心通告喜炎平注射液導(dǎo)致的不良事件，都使得中藥注射劑的安全性問題再次受到大眾的質(zhì)疑。中藥注射劑療效確切，既結(jié)合了傳統(tǒng)中藥的藥效特點(diǎn)，又結(jié)合了注射劑快速起效的優(yōu)勢(shì)，其安全性問題更應(yīng)該受到重視。本研究回顧性分析了北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)中藥注射劑發(fā)生的ADR，總結(jié)中藥注射劑致ADR的發(fā)生規(guī)律、特點(diǎn)，探索減少ADR的可行性方案，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，將2016—2019年該院上報(bào)的中藥注射劑致ADR病例報(bào)告進(jìn)行匯總與篩選，共收集有關(guān)中藥注射劑致ADR報(bào)告52例。

1.2 方法

利用Excel軟件，按照患者年齡、性別、藥品種類、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的分級(jí)、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后效果及因果關(guān)系等，對(duì)52例ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。按照世界衛(wèi)生組織ADR術(shù)語集累及的器官和(或)系統(tǒng)代碼[1-6]，對(duì)中藥注射劑致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)進(jìn)行查詢歸類。依據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心制訂的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]，進(jìn)行ADR因果關(guān)系的判斷。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

52例使用中藥注射劑發(fā)生ADR的患者中，男性17例，女性35例，男性少于女性；年齡10～93歲，>60歲患者所占比例最高，見表1。

表 1 52例使用中藥注射劑發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布Tab 1 Distribution of age and gender in 52 patients with ADR induced by TCM injection

2.2 ADR的轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

52例中藥注射劑致ADR中，2例屬于嚴(yán)重的ADR，導(dǎo)致患者住院治療。所有患者均痊愈或好轉(zhuǎn)，其中31例患者停藥并安靜休息后，不適癥狀便得到好轉(zhuǎn)；其余21例患者在此基礎(chǔ)上及時(shí)應(yīng)用抗過敏藥(如異丙嗪、西替利嗪、地塞米松、維生素C注射液及葡萄糖酸鈣等)治療后，不適癥狀均得到好轉(zhuǎn)或痊愈。中藥注射劑致ADR的轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)見表2。

表2 中藥注射劑致ADR的轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)Tab 2 Outcome and relevance evaluation on ADR induced by TCM injection

2.3 ADR涉及的中藥注射劑品種

52例ADR共涉及12種中藥注射劑，導(dǎo)致ADR發(fā)生病例數(shù)排序居前6位的藥品分別為舒血寧注射液(11例)，痰熱清注射液(8例)，生脈注射液、醒腦靜注射液(各6例)，腎康注射液、注射用血栓通(各5例)，見表3。

表3 ADR涉及的中藥注射劑品種Tab 3 Categories of TCM injections involved in ADR

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

52例ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)73例次，其中例次數(shù)排序居前3位的分別為皮膚及其附件損害、全身性損害和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，見表4。這與其他文獻(xiàn)里中藥注射劑導(dǎo)致ADR的臨床表現(xiàn)結(jié)論基本一致[8-9]。

表4 中藥注射劑致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR involved organs and (or) systems induced by TCM injection and its clinical manifestations

表5 發(fā)生ADR的中藥注射劑與其他注射劑聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 5 Drug combination of ADR-inducing TCM injection with other injection

表6 發(fā)生ADR的中藥注射劑未按藥品說明書用藥情況Tab 6 Off-label medication of ADR-inducing TCM injection

2.5 發(fā)生ADR的中藥注射劑與其他注射劑聯(lián)合應(yīng)用情況

在臨床應(yīng)用中，中藥注射劑常與其他藥品配伍使用。本研究中，中藥注射劑發(fā)生ADR的病例中，有17例存在聯(lián)合用藥情況，見表5。

2.6 發(fā)生ADR的中藥注射劑未按藥品說明書用藥情況

對(duì)52例中藥注射劑致ADR病例進(jìn)行點(diǎn)評(píng)分析，參照藥品說明書，發(fā)現(xiàn)存在部分未按藥品說明書使用的情況，其中聯(lián)合用藥不當(dāng)3例，溶劑選擇不當(dāng)10例，稀釋濃度不當(dāng)1例，見表6。

3 討論

3.1 患者的個(gè)體差異

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的患者中，>60歲老年患者所占比例最高，其次為>50～60歲患者。分析原因：其一，可能是該院為三級(jí)甲等綜合性中醫(yī)醫(yī)院，因此就診患者年齡多>50歲。其二，與中老年人臟器功能較青年降低有關(guān)。隨著中老年人機(jī)體代謝功能變得更加緩慢，肝腎排泄功能減退，藥物在中老年人體內(nèi)更易于蓄積或產(chǎn)生代謝毒性產(chǎn)物。其三，老年人自身基礎(chǔ)疾病多，用藥相對(duì)復(fù)雜，有研究結(jié)果顯示，老年人住院用藥品種數(shù)平均為12.2種，這些藥物聯(lián)合應(yīng)用后易產(chǎn)生藥物相互作用。綜合以上因素可見，老年患者發(fā)生ADR的概率升高[10-11]。

性別對(duì)比結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的男性患者所占比例低于女性，提示性別也是導(dǎo)致ADR的原因。牟永曉、曹云超[12]指出，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄這4個(gè)過程中具有顯著的性別差異，提示女性發(fā)生ADR的概率比男性大。

本研究中，≤10歲發(fā)生ADR的患者僅為1例。兒童本身由于器官發(fā)育尚不完全，對(duì)藥物更加敏感，更易發(fā)生ADR[13]。但是該院為中醫(yī)醫(yī)院，兒童就診人數(shù)受限。目前，很多藥品說明書并沒有注明兒童劑量，部分注射劑中會(huì)標(biāo)有年齡限制。例如，痰熱清注射液的藥品說明書中指出，2歲以下兒童禁用。因此，該院將中藥注射劑用于兒童的情況相對(duì)較少。

研究結(jié)果表明，相對(duì)于無過敏史的患者，過敏體質(zhì)患者發(fā)生藥物過敏反應(yīng)的概率高4～10倍，屬于ADR的高危人群[14]。部分患者可能對(duì)自己既往過敏情況并不十分清楚，醫(yī)師詢問時(shí)不能詳細(xì)告知。這就需要醫(yī)護(hù)人員在治療前適度說明注射劑的ADR危害，并加強(qiáng)過敏體質(zhì)人群的用藥監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)過敏體質(zhì)人群的ADR，積極采取相應(yīng)的措施，避免ADR的發(fā)生[15]。

3.2 臨床不合理用藥

臨床用藥過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)溶劑使用不當(dāng)造成ADR的情況。大部分中藥注射劑都有pH的要求，一般pH為4～6.5，應(yīng)該用10%或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注[16]。例如，紅花注射液和舒血寧注射液應(yīng)該使用葡萄糖注射液稀釋，如果選用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，混合液會(huì)產(chǎn)生不溶性物質(zhì)，進(jìn)而增加ADR的發(fā)生概率[17-18]。但也有特殊情況。例如，雙黃連注射液的pH應(yīng)為5.0～7.0，與呈酸性的5%～10%葡萄糖注射液配伍時(shí)，易析出黃芩苷，因此，應(yīng)選擇0.9%氯化鈉注射液作為首選溶劑[19-20]。此外，糖尿病患者由于血糖影響，有時(shí)會(huì)使用葡萄糖注射液作為溶劑，因此，需要密切觀察，必要時(shí)可考慮先皮下注射胰島素進(jìn)行預(yù)防。

3.3 輔料因素

生產(chǎn)中藥注射劑時(shí)，為確保中藥注射劑中有效成分能夠充分溶解，一般需要引入增溶劑使其溶解度得到提高。這些增溶劑的加入很可能也是中藥注射劑發(fā)生ADR的原因。如吐溫-80是一種非離子型表面活性劑，常被用作增溶劑加入到中藥注射劑中，用量為1～20 ml/L。有研究通過對(duì)五指山小型豬類過敏行為學(xué)觀察，吐溫-80組出現(xiàn)了類過敏陽(yáng)性反應(yīng)[21]。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吐溫-80溶液可釋放組胺，隨著中藥注射劑中吐溫-80含量的增加，RBL-2H3細(xì)胞的組胺釋放量也逐漸增多[22]。

3.4 中藥注射劑中藥物自身特點(diǎn)

很多中藥注射劑包含的大分子物質(zhì)具有一定的抗原屬性，使用這類含有大分子物質(zhì)的中藥注射劑時(shí)容易引起過敏反應(yīng)。如痰熱清注射液中的山羊角水解物中含有異性蛋白質(zhì)，這種大分子物質(zhì)能夠作為抗原，與人類的血清蛋白相結(jié)合后具有高度致敏性，可以導(dǎo)致Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[23]。這可能是表4中痰熱清注射液導(dǎo)致6例次皮膚及其附件損害的原因。

藥物自身有其代謝途徑，如蓮必治注射液易導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)損害(43.38%)，可能是因?yàn)樯彵刂巫⑸湟涸谀I臟的分布濃度較高，容易蓄積，對(duì)腎臟造成損害[24]。本次ADR報(bào)告分析中，有2例嚴(yán)重的ADR。其中1例為蓮必治注射液與左氧氟沙星注射液聯(lián)合應(yīng)用所致。具體描述：患者因“咽癢咳嗽鼻塞”，2019年7月5日于外院給予蓮必治注射液0.5 g、左氧氟沙星0.5 g治療1次。7月7日仍腹脹、嘔吐，隧至該院急診，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血尿素氮9.22 mmol/L，肌酐298.7 μmol/L，血常規(guī)未見異常，C反應(yīng)蛋白33.7 mg/L；雙腎B超檢查顯示，雙腎形態(tài)飽滿。考慮為急性腎功能不全，于7月8日收入院，水化、堿化尿液治療；7月16日，復(fù)查肌酐為146 μmol/L，癥狀逐漸緩解。該患者既往無藥物過敏史。蓮必治注射液在腎臟濃度高，與其聯(lián)合應(yīng)用的左氧氟沙星注射液也是主要經(jīng)腎臟代謝的藥物，這可能是導(dǎo)致該患者發(fā)生ADR的原因之一。

3.5 相關(guān)建議

根據(jù)2016—2019年該院中藥注射劑引起ADR的特點(diǎn)、規(guī)律，總結(jié)出相應(yīng)的措施。

首先，應(yīng)加強(qiáng)處方點(diǎn)評(píng)及中藥注射劑的用藥干預(yù)。中藥注射劑由于輔料等多種原因?qū)е缕鋺?yīng)用有自身限制。醫(yī)師和藥師應(yīng)關(guān)注中藥注射劑的使用方法，嚴(yán)格遵從指南、藥品說明書和《中藥注射劑臨床使用基本原則》等規(guī)范用藥；加強(qiáng)用藥干預(yù)，避免中藥注射劑的臨床不合理使用。

其次，應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑ADR的監(jiān)測(cè)上報(bào)工作。該院4年來上報(bào)中藥注射劑致ADR報(bào)告52例，相比其他醫(yī)院，ADR上報(bào)的數(shù)量和質(zhì)量均有待提高。全面覆蓋的ADR上報(bào)有助于監(jiān)管部門關(guān)注中藥注射劑的ADR，適時(shí)出臺(tái)監(jiān)管政策，也有利于分析中藥注射劑的ADR發(fā)生特點(diǎn)并總結(jié)規(guī)律，為準(zhǔn)確用藥、保證患者健康做成貢獻(xiàn)。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在日常工作中進(jìn)一步重視ADR的監(jiān)測(cè)上報(bào)工作。

最后，中藥注射劑的上市前研究還有待完善，尤其是藥品說明書涵蓋的部分，如中藥注射劑的藥理、毒理方面的研究，藥品說明書中“尚不明確”“不良反應(yīng)”項(xiàng)等。藥品監(jiān)管部門對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的中藥注射劑，應(yīng)制定嚴(yán)格的管理措施，切實(shí)保障患者的醫(yī)療安全。