王維娜

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050)

目前，肝移植已成為治療兒童膽道閉鎖等終末期肝病的首選方法[1]。近年來，我國兒童肝移植發(fā)展迅速，開展數(shù)量顯著增加，且嬰幼兒肝移植所占比例顯著增加，使得兒童肝移植患者群體不斷增大。兒童用藥差異大，肝移植患兒用藥更為特殊，需要個體化的精準(zhǔn)用藥[2]。但我國約90%的藥品缺乏兒童劑型，大多需要將成人藥品分劑量供兒童使用[3]。而口服片劑或膠囊劑在分劑量后，劑量準(zhǔn)確性和藥品穩(wěn)定性等無法保證，這給臨床用藥帶來了極大的安全隱患，還會造成藥品浪費(fèi)。本研究對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院(以下簡稱“我院”)肝移植住院患兒片劑和膠囊劑分劑量使用情況進(jìn)行調(diào)查，評價分劑量方法的適宜性，總結(jié)適于肝移植患兒臨床需求的最適宜劑量規(guī)格，為保障兒童用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

肝移植住院患兒常用口服片劑和膠囊劑品種目錄及醫(yī)囑抽取：利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2018年我院肝移植住院患兒的所有住院醫(yī)囑，剔除出院帶藥、病區(qū)備藥醫(yī)囑，記錄所有口服片劑和膠囊劑的品種、使用劑量和使用頻率。

1.2 方法

1.2.1 片劑和膠囊劑常用劑量在肝移植患兒中的使用情況分析：對于分劑量使用頻率較高的藥品，以藥品單次使用某劑量1次作為該藥品劑量1次使用頻次，計算該藥品不同使用劑量的使用頻率。藥品某一劑量使用頻率=藥品某劑量使用頻次/該藥品總使用頻次×100%。

1.2.2 建議新增最小劑量規(guī)格目錄及使用頻率預(yù)評估：根據(jù)調(diào)查結(jié)果，列出分劑量使用藥品更符合臨床實(shí)際需求的最小劑量推薦規(guī)格。以推薦新增加的最小劑量規(guī)格代入2018年該藥品全部醫(yī)囑中，以新增劑量規(guī)格的全部整數(shù)倍劑量使用頻次預(yù)計該劑量規(guī)格的使用頻率，并與現(xiàn)有規(guī)格劑量的使用頻率進(jìn)行對比，以此推斷是否需要新增該劑量規(guī)格。

2 結(jié)果

2.1 我院兒童肝移植患者分劑量使用藥品情況

調(diào)查結(jié)果顯示，我院兒童肝移植患者使用的口服片劑和膠囊劑共33種(醫(yī)囑數(shù)合計56 047條)，有分劑量使用情況的藥品12種，見表1。

表1 我院兒童肝移植患者分劑量使用藥品情況Tab 1 Application of divided dose of drugs in children with liver transplantation in our hospital

2.2 我院兒童肝移植患者分劑量口服片劑和膠囊劑的常用劑量、使用頻率

洛索洛芬片、雙嘧達(dá)莫片、呋塞米片和螺內(nèi)酯片的使用頻率較低，在此不作討論。2018年，甲潑尼龍片(4 mg)和骨化三醇膠丸(0.25 μg)現(xiàn)有規(guī)格整粒劑量使用頻率分別為62.43%和66.11%，提示現(xiàn)有規(guī)格劑量基本滿足臨床實(shí)際需求；他克莫司膠囊(0.5 mg)現(xiàn)有規(guī)格整粒劑量使用頻率為44.05%，華法林鈉片(3 mg)、熊去氧膽酸膠囊(250 mg)、雙環(huán)醇片(50 mg)、復(fù)方磺胺甲唑片(磺胺甲唑0.4 g、甲氧芐啶80 mg)和伏立康唑片(200 mg)現(xiàn)有規(guī)格整粒劑量的使用頻率均<15%，需分劑量使用才能滿足臨床需求，見表2。

表2 我院兒童肝移植患者分劑量口服片劑和膠囊劑的常用劑量、使用頻率Tab 2 Usual dose and application rate of divided dose of oral tablets and capsules in children with liver transplantation in our hospital

2.3 我院兒童肝移植患者常用口服片劑和膠囊劑推薦新增劑量規(guī)格及預(yù)評估

通過對表2中各藥品常用劑量進(jìn)行分析，骨化三醇膠丸和甲潑尼龍片現(xiàn)有規(guī)格整粒劑量使用頻次分別為66.11%和62.43%，基本滿足臨床使用需求；他克莫司膠囊0.25 mg的使用頻率為46.59%，其預(yù)評估使用率為90.64%，市場上暫無此規(guī)格劑量的藥品，建議增加0.25 mg規(guī)格藥品；華法林鈉片3 mg整片劑量的使用率僅為9.92%，而0.5 mg劑量的預(yù)評估使用率為72.14%，市場上最小劑量規(guī)格為1 mg，因此，建議增加0.5 mg規(guī)格藥品；伏立康唑片50 mg、雙環(huán)醇片25 mg和復(fù)方磺胺甲唑片0.1 g∶20 mg(磺胺甲唑∶甲氧芐啶)的預(yù)評估使用率分別為51.83%、69.35%和94.81%，市場上有以上劑量規(guī)格的藥品，建議引入我院；熊去氧膽酸膠囊125 mg的預(yù)評估使用率為92.40%，市場上有50、150 mg的片劑，建議引入我院，見表3。

3 討論

隨著兒童肝移植在我國的迅速發(fā)展，兒童肝移植患者數(shù)顯著增加。兒童肝移植術(shù)后需長期服用免疫抑制劑以預(yù)防排斥反應(yīng)，且需個體化用藥防治各種移植相關(guān)并發(fā)癥。與成人和非肝移植兒童相比，兒童肝移植患者的藥動學(xué)和藥效學(xué)有其特殊性，用藥時需要考慮的問題更為復(fù)雜[4]。例如，使用他克莫司和伏立康唑等藥品時需要常規(guī)監(jiān)測血藥濃度[5-6]；使用華法林時需要監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和凝血酶原時間[7]。因而，兒童肝移植患者對個體化精準(zhǔn)用藥的需求更高。我院兒童肝移植患者以<2歲的幼兒居多，其常用藥物幾乎均無兒科專屬藥品，無法滿足臨床個體化用藥需求。因此，將口服片劑和膠囊劑分劑量使用，以彌補(bǔ)現(xiàn)有藥品劑量規(guī)格不足的現(xiàn)象非常普遍。

表3 我院兒童肝移植患者常用口服片劑和膠囊劑推薦新增劑量規(guī)格及預(yù)評估Tab 3 Recommended new dose specifications and pre-evaluation of oral tablets and capsules in children with liver transplantation in our hospital

我國《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》[8]中明確指出，住院(病房)藥品調(diào)劑室對口服藥品實(shí)行單劑量調(diào)劑配發(fā)。因此，將非兒童專屬藥品分劑量供兒童使用成為了藥師的一項(xiàng)日常工作。藥師首先要綜合考慮藥品的成分、制劑工藝以及藥片形狀，來確定藥品是否適合分劑量。一般復(fù)方制劑、治療窗狹窄的藥物、某些緩控釋藥片及腸溶片等、直徑過小藥片、異型片以及非1/2或1/4劑量等，都不適宜分劑量[9]。固體制劑分劑量的方法主要包括手掰，使用刀片、剪刀或切藥器分劑量，固體藥物液體化，人工磨粉分包法和目測法等[10]。與使用手工、剪刀和刀片分割等方法相比，通過切藥器進(jìn)行片劑分劑量的合格率明顯更高，且造成的片重?fù)p失最少[11]。在我院，藥師為兒童肝移植患者提供片劑分劑量服務(wù)的藥品主要包括華法林鈉片、甲潑尼龍片、雙環(huán)醇片和復(fù)方磺胺甲唑片。前2種片劑表面有刻痕，容易分為1/2和1/4片，后2種片劑利用切藥器也較容易分為1/2和1/4片。但是，華法林鈉片也有使用1/3、1/5和1/6片等劑量的情況。華法林屬于治療窗窄的藥物，劑量或血藥濃度微小的變化可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并不適合分劑量使用。在必需分劑量使用華法林的情況下，采用固體制劑液體化的方法可能更佳[12]。但由于條件限制以及缺乏相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和指南，我院暫時還是采用切藥器和刀片結(jié)合的方式分劑量。對于膠囊劑和貴重藥品，暫由患兒家長自行分劑量，包括骨化三醇膠丸、伏立康唑片、熊去氧膽酸膠囊和他克莫司膠囊。熊去氧膽酸大多使用1/2粒，一般打開膠囊，使用目測法分劑量。骨化三醇膠丸、伏立康唑片和他克莫司膠囊都可以使用固體制劑液體化的方法進(jìn)行分劑量。國外資料顯示，可將伏立康唑200 mg，加入水46 ml中，用力振搖1 min，制成混懸液，不能加入其他藥物、甜味劑，不能再用水或其他液體稀釋，冷藏或常溫可保存14 d，禁止冷凍[13]。他克莫司膠囊的藥品說明書中注明，可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水中使用。國外資料顯示，可取他克莫司膠囊30 mg，倒出內(nèi)容物，用等量的Ora-Plus和單糖漿稀釋，之后再用等量的Ora-Plus和單糖漿稀釋，得到60 ml他克莫司混懸液(0.5 mg/ml)，常溫(10～30 ℃)下在玻璃或者塑料瓶中可保存56 d[13]。

常用分劑量方法雖然簡便易行，但藥品分劑量后會導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確、藥物浪費(fèi)、剩余藥品難保存、片劑分劑量后相似度增加、固體制劑分劑量后穩(wěn)定性和微生物污染等問題[14]。國外已有針對固體制劑分劑量的初步相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并有固體制劑分劑量的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性及經(jīng)濟(jì)性的相關(guān)研究報道。但我國目前嚴(yán)重缺乏對于藥品分劑量的質(zhì)量管理規(guī)章制度、指南及相關(guān)研究，有限的關(guān)于口服固體制劑個體化給藥技術(shù)研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段[15]。因此，固體制劑分劑量在臨床用藥中存在極大的安全隱患，尤其是高危藥品及治療窗狹窄的藥品[16-19]。

考慮到分劑量用藥的諸多問題，引入適宜我院兒童肝移植患者使用的最小劑量規(guī)格藥品尤為重要，不僅可以增強(qiáng)臨床用藥的安全性與經(jīng)濟(jì)性，還可以減少藥師分劑量工作時間，提升工作效率[20]。2014年5月出臺的《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》標(biāo)志著我國政府對兒童藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、流通和臨床應(yīng)用給予政策扶持，為兒童專用藥品的發(fā)展創(chuàng)造了良好的機(jī)遇[21]。本次調(diào)研結(jié)果顯示，他克莫司膠囊市面上最小劑量規(guī)格為0.5 mg，建議增加0.25 mg規(guī)格藥品；華法林鈉片市面上最小劑量規(guī)格為1 mg，建議增加0.5 mg規(guī)格藥品；市面上有伏立康唑片(50 mg)、熊去氧膽酸片(50和150 mg)、雙環(huán)醇片(25 mg)和復(fù)方磺胺甲唑片(磺胺甲唑0.1 g、甲氧芐啶20 mg)規(guī)格藥品，建議引入我院。

本研究顯示，我院兒童肝移植患者口服片劑和膠囊劑的分劑量使用現(xiàn)象普遍存在，藥品分劑量方法和環(huán)境條件有待改善，適于兒童肝移植患者臨床應(yīng)用的最適最小劑量規(guī)格藥品有待增加。本研究僅以我院兒童肝移植患者為研究對象，存在一定的局限性，有待開展針對不同地區(qū)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的兒童肝移植患者分劑量用藥情況的研究。為了促進(jìn)兒童合理用藥，藥師應(yīng)優(yōu)化分劑量用藥服務(wù)，加強(qiáng)對患者家屬和醫(yī)務(wù)人員的分劑量用藥指導(dǎo)，開展關(guān)于分劑量用藥的相關(guān)研究；相關(guān)部門應(yīng)建立固體制劑分劑量質(zhì)量評價指南或標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)研發(fā)部門應(yīng)研發(fā)適于兒童肝移植患者使用的新劑型或增加最小劑量規(guī)格的藥品。