周宬玥，張 磊，朱 娜，蔡和平，陳冠儒，羅志紅

(1.安徽省兒童醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230000； 2.安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230012)

碳青霉烯類抗菌藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、安全性較高以及對多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定等特點，在治療耐藥革蘭陰性菌感染中具有極其重要的地位，是治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)肺炎克雷伯菌感染的首選藥物[1]。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，于2011年進入我國市場，對多重耐藥菌有良好抗菌作用，被譽為抗感染的“最后一道防線”。但隨著近年來碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，耐碳青霉烯類細菌快速增加，細菌耐藥問題愈演愈烈，已成為全球公共健康領域的重大挑戰(zhàn)。我國政府積極采取系列管控措施，頒布了抗菌藥物相關政策法規(guī)及技術規(guī)范：2016年，發(fā)布《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016—2020年)》[2]；2017年，發(fā)布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》[3]；2018年，發(fā)布《關于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》和《替加環(huán)素臨床應用評價細則》等3個技術文件(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號)，明確規(guī)定碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用指征、用法及用量和評價細則，規(guī)范全國各級醫(yī)院碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素的使用；2019年，發(fā)布《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》，重申了抗菌藥物臨床應用管理的有關重點要求，進一步指出應繼續(xù)加強對碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素的使用和專檔管理[4]。現(xiàn)就安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院(以下簡稱“該院”)碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素的臨床應用情況及用藥合理性進行調(diào)查與分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從該院電子病歷系統(tǒng)中抽取2018年10月至2019年3月使用碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素的所有患者出院病歷。共315例患者，其中男性患者187例，女性患者128例；年齡13～94歲，其中>60歲的老年患者198例，高齡患者(>80歲)39例。

1.2 方法

根據(jù)《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號)及碳青霉烯類抗菌藥物、替加環(huán)素評價細則，制定點評標準；記錄患者基本信息(性別、年齡、科室、病歷號和臨床診斷)、藥物使用情況(藥物名稱、用法及用量、用藥療程和聯(lián)合用藥)及用藥前是否會診、有無微生物送檢、有無專檔管理登記等情況，進行合理用藥專項點評，并分析統(tǒng)計點評數(shù)據(jù)。計算藥品的用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的限定日劑量；DUI=DDDs/實際用藥時間(d)。

2 結果

本次調(diào)查患者所使用的碳青霉烯類抗菌藥物包括注射用美羅培南、注射用亞胺培南西司他丁鈉(以亞胺培南代入)和注射用比阿培南。

2.1 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素基本使用情況

2018年10月至2019年3月該院使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的患者共315例(用藥359例次)。美羅培南的DDDs為1 795.5，DUI為1.32；亞胺培南的DDDs為349.0，DUI為0.81；比阿培南的DDDs為598.2，DUI為0.78；替加環(huán)素的DDDs為650.0，DUI為1.34，見表1。該院使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的患者主要分布在血液內(nèi)科(23.1%)、急診重癥監(jiān)護病房(emergency intensive care unit，EICU)(22.3%)和呼吸內(nèi)科(11.1%)等，見表2。

2.2 同一患者使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的情況

315例患者中，住院期間分別單一使用美羅培南、亞胺培南、比阿培南和替加環(huán)素的有149、49、64和8例，合計占85.7%；先后使用過其中2種的有38例(占12.1%)；先后使用過其中3種的有7例(占2.2%)， 見表3。

表1 該院碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素基本使用情況Tab 1 Application of carbapenems and tetracycline in the hospital

表2 該院各科室碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用情況Tab 2 Application of carbapenems and tegacycline in various departments of the hospital

表3 同一患者使用1種或先后使用2種及以上碳青霉烯類 抗菌藥物和替加環(huán)素的情況Tab 3 Application of one or two or more carbapenems and tetracycline in the same patient

2.3 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合應用情況

315例患者共用藥359例次，單獨使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的有203例次(占56.5%)；與其他抗菌藥物聯(lián)合應用的有141例次(占39.3%)，其中以2種抗菌藥物聯(lián)合應用為主(例次數(shù)排序居前3位的聯(lián)合用藥分別為比阿培南+替考拉寧23例次、美羅培南+萬古霉素21例次以及美羅培南+替考拉寧19例次)；3種抗菌藥物聯(lián)合應用例次數(shù)僅15例次(占4.2%)。

2.4 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用中存在的問題

根據(jù)國家點評細則，315例患者中，用藥合理183例，合理用藥率為58.2%；132例存在不合理問題，通過點評查出碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用中存在的問題包括適應證不適宜、品種選擇不適宜、用法及用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、使用前無專家會診、病程用藥記錄不完整、用藥用前未送檢微生物標本和無專檔登記表等，見表4。

表4 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素不合理使用類型分布Tab 4 Distribution of types of irrational application of carbapenems and tetracycline

3 討論

3.1 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素基本使用情況分析

該院碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素等4個特殊使用級抗菌藥物品種中，美羅培南使用例次數(shù)最多(占48.2%)，其次為比阿培南，亞胺培南與替加環(huán)素的使用較少。使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的患者以老年患者為主，>80歲的高齡患者占12.4%。高齡患者常合并其他慢性疾病，既往有抗菌藥物用藥史，住院時間較長，自身免疫功能低下及多種有創(chuàng)操作(深靜脈置管、氣管插管和留置導尿管等)，會增加耐藥菌感染的機會，因此，常需使用特殊使用級抗菌藥物[5]。

血液內(nèi)科患者使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素最多(占23.1%)，其次為EICU(占22.3%)、呼吸內(nèi)科(占11.1%)。不同科室使用情況不同，與疾病種類或醫(yī)師用藥習慣有一定關系。血液內(nèi)科患者主要用藥診斷為中性粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱、呼吸道感染合并免疫抑制等。中性粒細胞缺乏癥患者由于免疫功能低下，極易合并細菌感染，革蘭陰性菌感染較常見(占70.4%)，其中非發(fā)酵菌占53.2%[6]?！吨袊行粤＜毎狈Π榘l(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2016年版)》[7]推薦，初始經(jīng)驗性治療選用碳青霉烯類抗菌藥物，對于多重耐藥菌感染可選用替加環(huán)素。但美國感染病學會與胸科學會2016年聯(lián)合制定的醫(yī)院獲得性肺炎指南中明確反對用替加環(huán)素治療不動桿菌屬所致醫(yī)院獲得性肺炎[8]。故該院呼吸內(nèi)科使用替加環(huán)素較血液內(nèi)科少。EICU患者病情較危重、變化較迅速，治療上稍有疏忽就可能導致不可挽回的后果，且EICU常見感染致病菌也是多重耐藥菌，在治療時醫(yī)師通常會“重拳猛擊”，選擇藥效較強的藥品，故EICU醫(yī)師在患者初始治療時會選擇高級別的廣譜抗菌藥物，碳青霉烯類抗菌藥物是常選藥物之一。但并不是所有重癥患者都是耐藥菌感染，應加強EICU醫(yī)師抗菌藥物合理應用和醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測的培訓，對感染患者進行致病菌的正確評估。

3.2 同一患者使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的情況分析

本次調(diào)查中，315例患者使用碳青霉烯類和替加環(huán)素共359例次。在治療過程中只使用其中1種特殊使用級抗菌藥物的患者有270例，其中美羅培南使用最多(占47.3%)，其次為比阿培南(占20.3%)、亞胺培南(占15.6%)，使用替加環(huán)素患者最少(占2.5%)。同一患者先后使用其中2種特殊使用級抗菌藥物的有38例，其中先用美羅培南后更換為替加環(huán)素的治療方案最多；先后使用其中3種特殊使用級抗菌藥物的有7例，均為先后使用其中2種碳青霉烯類抗菌藥物后更換為替加環(huán)素；無患者先后使用4種藥品的情況。

亞胺培南單獨使用易被腎脫氫肽-1(DHP-1)降解，產(chǎn)生腎毒性代謝產(chǎn)物，故需與DHP-1抑制劑西司他丁聯(lián)合應用；亞胺培南誘發(fā)癲癇的風險較大，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。美羅培南增加了對DHP-1的穩(wěn)定性，不需聯(lián)合應用DHP-1抑制劑，同時增強了抗革蘭陰性菌的活性，降低了神經(jīng)毒性，且易透過血-腦脊液屏障，能有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其致癲癇的發(fā)生率低于亞胺培南。比阿培南對DHP-1較亞胺培南、美羅培南穩(wěn)定，可單獨使用，其臨床有效率、治愈率和細菌清除率與亞胺培南相比均無明顯差異[9]。2005年，替加環(huán)素被美國食品藥品管理局批準用于治療成人復雜性腹腔感染和復雜性皮膚及皮膚軟組織感染，于2008年被批準可治療社區(qū)獲得性肺炎；同時，替加環(huán)素對于多重耐藥菌和泛耐藥菌感染重癥肺炎的治療具有一定的療效[10]。

通過對315例患者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該院3種碳青霉烯類抗菌藥物中美羅培南以其廣泛的抗菌譜和良好的安全性應用最多，亞胺培南因其腎毒性和神經(jīng)毒性應用最少，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者使用亞胺培南；替加環(huán)素常做為碳青霉烯類抗菌藥物治療效果不佳時升階梯的替代治療藥物，其用藥頻率較碳青霉烯類抗菌藥物低。其中，有1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者，在使用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺初始治療效果不佳時，更換為替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星治療。替加環(huán)素因不透過血-腦脊液屏障，其適應證中并無顱內(nèi)感染。但有研究結果顯示，替加環(huán)素、美羅培南及舒巴坦在體外血-腦脊液屏障透過率相近，超劑量替加環(huán)素可作為治療多重耐藥革蘭陰性桿菌顱內(nèi)感染的一種選擇[11]。且有文獻報道，可采用高劑量(100 mg，每12 h給藥1次)的替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌腦膜炎，甚至可聯(lián)合腦室內(nèi)/鞘內(nèi)給藥法，達到治療效果[12-13]。故在使用替加環(huán)素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，需注意給藥劑量、給藥頻次。

3.3 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合應用分析

本調(diào)查結果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合應用的情況較常見。其中以二聯(lián)用藥為主，二聯(lián)用藥使用頻次排序居前3位的為比阿培南+替考拉寧、美羅培南+萬古霉素和美羅培南+替考拉寧，其次包括亞胺培南西司他丁鈉+替考拉寧、替加環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦以及替加環(huán)素+阿米卡星等。三聯(lián)用藥較少，如替加環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦+甲硝唑，替加環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦+復方磺胺甲唑。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類抗菌藥物多與抗革蘭陽性菌的抗菌藥物聯(lián)合應用。合理的抗菌藥物聯(lián)合應用可擴大抗菌譜，增強對耐藥菌的活性，同時減少不良反應。

碳青霉烯類抗菌藥物是治療多重耐藥鮑曼不動桿菌的首選藥物之一，而針對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的治療，可考慮應用替加環(huán)素等。但因替加環(huán)素在進入人體內(nèi)后，廣泛分布在于身體各處，導致該藥在血液及腦脊液中的濃度低，因此，替加環(huán)素常需與其他抗菌藥物聯(lián)合應用[14]。研究結果顯示，替加環(huán)素與復方磺胺甲唑聯(lián)合應用對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌在體外有協(xié)同作用；同時，聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療重癥肺炎效果顯著，且病情不易復發(fā)[15-16]。有研究結果顯示，替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦治療多重耐藥或泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的有效率及細菌清除率較高，且不良反應發(fā)生率并未升高[17]。在多重耐藥或泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療方面，聯(lián)合用藥已成為重要策略。

3.4 碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用中存在的問題

由表1可見，美羅培南和替加環(huán)素的DUI均>1，存在用藥不合理傾向。表4顯示，最常見的不合理用藥情況為適應證不適宜，其次是未按規(guī)定進行專檔登記管理。依照國家規(guī)定，使用碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素時，需填寫碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素專檔登記表，但部分病例中并未填寫該表。另外，無特殊使用級抗菌藥物會診單的情況也較常見。

3.4.1 適應證不適宜：適應證不適宜共95例，主要是不符合國家評價細則中的適用條件，患者在無多重耐藥菌感染、非重癥感染情況下使用了碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素，藥物選擇起點過高。多數(shù)感染患者感染控制不佳，與患者自身免疫和營養(yǎng)狀態(tài)息息相關，應加強患者自身條件，合理選擇抗菌藥物，積極控制感染。

3.4.2 給藥方案及潛在用藥風險：本次調(diào)查結果顯示，共有7例患者在使用美羅培南的同時聯(lián)合應用丙戊酸鈉，1例患者聯(lián)合應用更昔洛韋。研究結果顯示，3種碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉聯(lián)合應用后，均能使丙戊酸鈉的血藥濃度顯著降低，且使其低于血藥治療濃度，當停用碳青霉烯類抗菌藥物后，丙戊酸鈉血藥濃度可逐漸恢復到治療窗范圍，但聯(lián)合用藥過程中即使提高丙戊酸鈉的使用劑量，也不能顯著提高其血藥濃度[18-19]。碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉的相互作用機制較為復雜，包括吸收、分布、代謝和排泄等多方面，可影響丙戊酸鈉的血藥濃度。此外，亞胺培南與更昔洛韋聯(lián)合應用時，易誘發(fā)癲癇發(fā)作[20]。因此，應盡量避免碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉、更昔洛韋聯(lián)合應用，防止癲癇發(fā)作，確保臨床安全用藥。3例患者品種選擇不適宜，均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后治療藥物選擇了替加環(huán)素或比阿培南。因使用碳青霉烯類抗菌藥物所致的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應多發(fā)生于原本患有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者及腎功能減退者未減量用藥者，因此，存在上述基礎疾病的患者應慎用。根據(jù)國家制定的評價細則，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者有指征時可選用美羅培南或帕尼培南，但仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。

3.4.3 缺少特殊使用級抗菌藥物處方與會診：本次調(diào)查中，未填寫碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素登記表的有58例，52例患者無特殊使用級抗菌藥物專家會診單，病程中也無專家會診記錄。國家規(guī)定，在使用碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素前，均應進行病原學送檢，有特殊級會診單，需填寫專檔管理登記表，并應在病程中詳細記錄用藥原因(內(nèi)容需含感染診斷、病情嚴重程度、可能感染病原菌及耐藥性分析)。本次調(diào)查中，無用藥記錄分析或用藥記錄分析不完整的病例有28例，如僅簡單說明“治療上予積極完善相關檢查，予美羅培南或比阿培南抗感染治療”。本次調(diào)查中，用藥前病原學送檢率>80%，達到國家要求。

4 結論

本次調(diào)查結果顯示，該院碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素臨床合理應用率偏低，主要涉及適應證不適宜(藥物選擇起點過高)、專檔管理登記表填報率較低和會診單填寫率較低，其次為用藥記錄不完整、用藥前未送檢和聯(lián)合用藥不適宜等。碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素作為革蘭陰性菌感染的“最后防線”，若不合理使用，將會造成嚴重后果。因此，應加強醫(yī)學、藥學、臨床微生物和醫(yī)務等多學科多部門協(xié)作，共同努力，抵御細菌耐藥，保障臨床用藥規(guī)范化、合理化。

醫(yī)院需重視碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的專檔管理工作，臨床藥師也應在該項管理工作中擔當重要角色。醫(yī)務部可組織臨床藥師和臨床醫(yī)師長期、持續(xù)開展臨床應用評價及點評工作，在調(diào)查評估中發(fā)現(xiàn)藥物使用過程中的不合理原因并進行分析，積極將結果反饋給臨床醫(yī)師，同時制訂針對性的干預措施。該院采取抗菌藥物信息化管理，從源頭上控制使用率，在全院范圍內(nèi)開展抗菌藥物合理應用講座，定期開展抗菌藥物科學化管理活動，開展感染病例多學科會診和回顧性分析，每月組織專家進行專項點評工作，采用“計劃-執(zhí)行-檢查-管控”的PDCA循環(huán)，提高了碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的臨床應用合理性。